摘要:(杂)芳基卤化镁与烯醇内酯在温和的反应条件下，通过级联C(sp²)-C(sp²)/C(sp²)-C(sp²)键的形成，发生了一系列铼催化的芳基化-酰基化反应。事实上，简单的铼催化可以很好地耐受有机卤化镁和烯醇内酯上的各种官能团，从而以一锅法提供多官能化茚酮，并完全控制区域选择性。此外，这种方法还为新木脂素和(异)氟氯烃提供了一条直接的合成路线。机理研究表明，该反应包括一系列的同碳中和和分子内亲核加成。

铼是第7族，第6行的过渡金属，由于其硬和软的路易斯酸性而具有多种反应性。自2000年以来，铼配合物在环化反应、亲核加成、以及挑战惰性C-H和C-C键功能化方面取得了重大进展，从而为构建独特的碳-碳键提供了强有力的工具。然而，铼催化的与有机金属试剂的交叉偶联相当罕见。有机金属化合物，如有机镁和有机锌试剂，在温和的反应条件下，在过渡金属催化的交叉偶联反应中表现出优异的官能团相容性和多功能反应性。一般来说，这些进展大部分是使用不饱和卤化物作为亲电试剂实现的。更环境友好的酚或烯醇衍生物(不含卤化物)，如不饱和新戊酸酯或乙酸酯，最近引起了相当大的关注，并已被用于过渡金属催化的与有机金属试剂的交叉偶联，使用钯、铑、镍、钴、铁和铬催化，如Garg、Fgustner、Ackermann、vonWangelin、Martin、Knochel、和其他人所报道的，从而实现了具有更好质量效率的新型C-C键的形成(方案1a)。然而，不幸的是，使用烯醇内酯作为与有机金属亲核试剂交叉偶联的偶联亲电试剂迄今为止被证明是难以实现的。特别是，烯醇内酯可以很容易地由普遍存在的邻苯二甲酸酐与维蒂希试剂和苯甲酸与炔烃或烯烃制备。因此，作者开始对开发烯醇内酯和有机金属试剂之间的过渡金属催化交叉偶联感兴趣。

另一方面，茚酮及其茚酮衍生物是材料科学应用的关键结构模块，以及具有生物学或药物化学相关活性的各种活性天然产物和药物，如抗II型糖尿病的电压门控钾通道抑制剂，和过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)激动剂中所发现的(图1)。因此，对开发高效和选择性的合成方法来获得这些有价值的物质的需求持续强劲。

传统的合成方法缺乏通用性，底物范围有限。近年来，通过螯合辅助的C-H活化或多重交叉偶联与内部炔烃的过渡金属催化环化被认为是制备茚酮的日益可行的工具(方案1b)。尽管取得了这些重大进展，但是使用不对称炔烃作为偶联伙伴的较差的区域选择性仍然是一个缺点。在此背景下，董和同事最近报道了钯/降冰片烯催化的不饱和羧酸酐和芳基碘化物之间的直接Catellani环合，其实现了具有良好区域选择性的各种茚酮的合成(方案1b)。作者在此报道了各种有机卤化镁和易得的烯醇内酯之间的芳基化-酰基环化反应，通过铼催化的顺序合成碳金属化和亲核加成过程，提供了一种合成多官能化茚酮的直接方法，并完全控制了区域选择性(方案1c)。

作者通过优化反应条件开始了研究，该反应条件用于设想的苯基氯化镁(6a)和(E)-烯醇内酯(7a)之间的铼催化芳基化-酰基环化反应。在室温下，在5.0 mol%的ReCl₃存在下观察到级联交叉偶联反应，从而以78%的产率得到所需的芳基化茚酮8(表1，条目1)。一些代表性的螯合配体，如联吡啶(L1)、三齿2,6-双(N-吡唑基)吡啶(L2)、N-杂环卡宾(L3)和TMEDA(L4)，产率显著降低(表1，条目2–5)。从ReCl₃转换到其他代表性过渡金属，如氯化钴、Co(acac)₃、二氯化铁、三氯化铁、二氯化锰、三氯化锰、氯化亚铜，或在没有金属催化剂的情况下，导致所需产品8的产率很低(表1，条目6-13)。

在确定了优化的铼催化后，作者随后探索了用于铼催化的与(E)-烯醇内酯的级联交叉偶联反应的各种芳基镁试剂的底物范围(7a,b；方案2)。一系列带有各种有价值的亲电官能团的芳基镁试剂，如甲氧基、三甲基甲硅烷基、二甲氨基、乙缩醛、三氟甲基、(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基、氟、氯、亚甲二氧基、二氟亚甲基二氧基取代基，以及甲基氧萘基溴化镁，与7a或7b进行芳基化-酰基环化，以54-97%的产率得到所需的产物9-19。更具空间位阻的邻位取代芳基格氏试剂被成功地用作预想的级联交叉偶联的亲核试剂，从而以良好的产率提供相应的产物20-21。带有氟和氯取代基的芳基镁溴化物也是合适的，尽管它们只能以中等的产率提供茚酮22和23。值得注意的是，二茂铁基溴化镁与(E)-烯基内酯7a平稳反应，得到产率为59%的二茂铁基化产物24。

随后，在与各种烯基内酯7和多官能化芳基卤化镁6的一系列芳基化-酰基环化反应中检验了这种优化的铼催化剂的多功能性(方案3)。如图所示，在芳基部分上带有甲基、叔丁基、甲氧基、氯、溴和萘基的许多烯基内酯可以成功地用作该级联偶联反应中的偶联伙伴，以37-82%的产率提供所需的产物25-33。此外，内酯链烯基部分上的芳基或烷基取代基也被证明对于铼催化的芳基化-酰基环化是可行的，因此导致2,3-不对称二丙烯酸酯或芳基烷基化茚酮34-38，产率为39-78%，完全控制了区域选择性。值得注意的是，具有不对称内部炔烃的拉洛克环状化和C-H活化策略仍然是区域选择性的挑战。所得茚酮38的后期衍生化通过随后的直接钌催化的C-H芳基化过程得到证明。

与杂环部分的交叉偶联在药物和农业化学研究中特别重要。重要的是，这种铼催化不限于芳香族格氏试剂。事实上，作者的铼催化剂对于所描述的各种杂芳基卤化镁和链烯基羧酸盐之间的级联交叉偶联反应显示出相当水平的催化效率，从而以中到高产率产生噻吩-、嘧啶-、(二)苯并噻吩-、吲哚和吡啶基茚酮40–47(方案4)。其中，43的结构通过x光晶体分析得到证实。

此外，作者还观察到，证明48的(Z)-烯基内酯适合生成高度敏感的环戊二烯酮，随后在标准反应条件下，该环戊二烯酮与另一种环戊二烯酮发生了狄尔斯-阿尔德反应。以44-68%的产率获得了相应的二聚体49-51，并且通过X射线晶体分析证实了49的结构。与此形成鲜明对比的是，当采用(E)-烯基内酯48作为偶联伙伴时，产物49的产率很低(方案5)。

被这种简单的铼催化的芳基化-酰基环化的显著效果所吸引，进行了一系列初步的对照实验(方案6)。首先，在典型的反应条件下，作者用ReCl₃(1.0当量)和过量的对甲苯基氯化镁进行了3小时的实验，这产生了与ReCl₃接近0.66当量比的均偶联产物52。这些发现可能表明在标准反应条件下低价Re-物种的形成(方案6a)。此外，明确定义的铼(I)物种ReCl(CO)₅被检测为预期的PhMgCl (6a)和烯醇内酯(7n)之间交叉偶联的催化剂。然而，所需的茚酮37仅以32%的收率获得(方案6b)。通过化学计量的p-ClC₆H₄MgBr还原的原位形成的低价铼物种可以进一步促进PhMgCl (6a)和7n之间的交叉偶联，从而以53%的产率得到茚酮37(方案6c)。为了阐明催化剂的工作模式，当在23℃下进行反应时，得到羰基醇53(24%)(方案6d)。然后将该分离的中间体置于催化反应条件下，以平稳地通向脱水茚酮37，产率46%。重要的是，在没有芳基卤化镁的情况下没有发生脱水(方案6e)。这些结果表明级联芳基化-酰基环化过程包括一系列碳金属化和亲核加成。

基于这些实验，如方案7所示，提出了这种级联铼催化的芳基化-酰基环化的机理。用芳基卤化镁还原和转移催化剂前体ReCl₃形成了催化活性的芳基Re/Mg物质A，其经历了对烯醇内酯7的翻转限制的同碳异构化以生成碳结合的Re-烯醇盐B。该中间体B可以经历分子内亲核加成以形成非对映选择性的关键中间体C，随后是一系列的转移和与另一个芳基卤化镁的C-O键断裂以再生活性的Re-芳基催化剂A并提供相应的茚满酮D。最后，MgX(OH)的消除将释放所需的产物。

最后，用合成药理学相关分子说明这种铼促进的级联芳基化-酰基环化方法的合成用途，如新木脂素(1)和(异)氟氯醇(2，3)。在这种情况下，(E)-烯醇内酯7o–7q很容易根据钌和铑催化的苯甲酸分别与烯丙基乙酸酯或芳基乙炔的C-H官能化来制备。在标准条件下，5 mol%的ReCl₃能够使(E)-烯醇内酯7o-7q与芳基溴化镁级联芳基化-酰化-环化，从而以61-67%的产率得到新木脂素1和相应的茚酮54和55(方案8)。值得注意的是，茚酮54和55可以很容易地转移到(异)氟氯醇(2和3)上，正如杰弗瑞和萨尔蓬报道的那样。这些结果显示了该方案在药物化学中的潜在效用。

总之，(杂)芳基卤化镁和易得的烯醇内酯之间简单的铼催化的芳基化-酰基环化反应已经被开发出来，这为合成通用茚酮提供了一条简单方便的途径。该方法在温和的反应条件下高效进行，显示出优异的官能团耐受性，并且具有广泛的(杂)芳基镁试剂以及烯醇内酯的底物范围。机理研究支持原位形成的Re物种，它能够实现连续的同碳异构化和分子内亲核加成过程。此外，新木脂素和(异)氟氯醇的直接合成显示了该方案在发现新的生物活性分子方面的潜在应用。

doi：10.1002/anie.202103465