前言

Sigmatropic重排，例如Claisen重排，是使用相对简单的起始原料快速合成结构复杂化合物的方法。尽管此类转化研究已有一个世纪的历史，但不对称的实现仍然是一项重大挑战，只有在以下情况下才能取得成功：根据具体情况。例如，进行立体控制的最传统策略是底物衍生或辅助控制的方法。相反，只有有限数量的方法报道了真正的催化对映选择性克莱森重排，主要是基于手性路易斯酸。在这种情况下，所谓的连烯酸酯-克莱森重排引起了我们的兴趣，这是兰伯特和麦克米伦在2002年开发的一种简单的路易斯酸催化的变体，其高对映体选择性仍然难以捉摸。在这种转化中，连烯酸酯与叔烯丙胺反应形成两性离子烯丙基-乙烯基铵中间体（图1A和B），其中包含电荷分离以促进[3,3]-σ重排。需要路易斯酸催化剂以通过配位到羰基氧来活化连烯酸酯以进行亲核加成。这个机理确定了中间体与路易斯酸催化剂的分离度> 5Å这可能解释了重排对映选择性的困难。

我们设想，具有广泛手性口袋的磷酸根抗衡离子可以实现手性Lewis酸催化（图1C）磷酸根与阳离子的弱配位将创建一个合适的环境，并可能允许磷酸根与铵之间的其他稳定化相互作用的中间体部分。这种相互作用模式将使手性“配体”更靠近中间体的结构域，从而导致环境更可能使过程具有立体选择性。

结果和讨论

首先,典型手性磷酸衍生物的初步评估使用外消旋的2,3-戊二烯酸苄酯（1）和（E）-肉桂基吡咯烷（3）结果不理想。因此，我们专注于我们对双轴向手性磷酸（DAP）的关注，图1C）.这种独特的催化剂结构可以通过两个BINOL骨架的均偶联构筑，从而形成一个包含两个手性轴的结构，同时保留一个不确定的中心轴。与大多数常见的磷酸催化剂相比，这些结构还具有较大的手性口袋，具有许多非共价相互作用（NCI）的机会来驱动不对称催化作用（图1D）。

在这种在这种情况下，我们发现DAPa提供了β-烯胺酯4 在50％ee中加入碳酸钠（表1）。当使用3-叔丁基-苯酚酯衍生物2时，对酯取代基的进一步研究显示出选择性的适度提高（54％ee）。有趣的是，吡咯烷对胺的任何修饰都会导致结果变差。值得注意的是，尽管对映选择性对路易斯酸性阳离子的性质敏感，但使用不同的碱并不能改善结果。作为反应优化的一部分，我们开发了DAP催化剂合成的新路线（方案1）。建立2,2'-联萘连接性的先前报道的方法采用Suzuki偶联，这需要从BINOL开始制备两个单独的偶联部分。对于该连接，使用Fe介导的均偶联基本上缩短了合成，从而排除了前体的3位上的任何预官能化。这一新的合成方法加快了DAP库和他们随后的评估，作为对连烯酸甲酯-克莱森的催化剂重排（表1）。最有效的衍生物是DAPe，它带有一个远端的金刚烷基，并能以82％的收率和71％的ee促进5的形成。通过最大程度地减少有利于DAP催化过程的背景反应的影响，在较高的浓度下进行反应可显着提高对映选择性（在0.1 M下为90％ee）。目标化合物5脱羧得到6,6的单晶衍射，可以确定绝对构型（表2）

底物扩展

已知最优反应条件，我们探索了该过程的范围（表2）。连烯酸甲酯取代基（R2）的变化，从而提供了包括官能团的多种β-氨基-γ，δ-二取代酯，例如酯（11），卤化物（13），醚（15），和具有良好立体控制的不饱和部分（17、19）。但是，更长的烷基链使反应结果变差（7，9）。假设一个更多的亲电子性烯酸酯会增加反应速率，我们发现三氟乙醇衍生的烯酸酯可在保持高水平立体控制的同时实现完全转化（产品B）。

对于某些底物，与叔丁基苯酚衍生物相比，使用三氟乙醇衍生物可将ee提高多达20％。带有富电子和贫电子的芳基烯丙基胺对位上的基团发生反应，导致中度到良好的对映体过量（20-24）。虽然不错萘基烯丙基胺（27）是一种间位（25）和邻位取代（26）芳基烯丙胺对映选择性的适度降低和更明显的降低分别。此外，我们很高兴观察到催化系统能够设置完全取代的碳,包括季碳（28）和叔氟化物中心（29），有希望的诱导对映选择性水平。

理论计算

为了深入了解对映选择性诱导的机理，我们进行了计算。催化剂与反应物之间的弱无方向性的相互作用导致该系统的势能面（PES）平坦。涉及分子的大小和柔性进一步加剧了对PES的探索。因此，我们旨在将整个催化剂体系的计算分析限制在相关的对映选择性确定步骤。为了确定这一步骤，我们首先在两种极限情况下计算反应机理的能谱：（a）未催化（b）使用Na +作为模型路易斯催化的纯路易斯酸酸（图2）。该机制包括两个步骤：（i）胺与连烯酸甲酯的亲核加成，以及（ii）产物的[3,3]-σ重排。我们发现，无论哪种情况，加成都是可逆的，重排是限速过渡状态（TS）。路易斯酸催化剂通过激活亲电试剂大大促进了亲核性加成，将激活自由能从19.1降低至9.5 kcal / mol，并通过稳定化两性离子中间体至13.5 kcal/mol。

该中间体可以采用多种构象，并且具有可以进行必要的[3,3]-σ重排的几何结构的中间体的自由能分别比未催化和Na⁺催化反应中最稳定的构象高1.3和7.6 kcal/mol。反过来，路易斯酸催化剂并没有强烈影响重排的障碍（分别在没有和有Na⁺催化剂的情况下，ΔG＝ 12.3和14.1kcal/mol）。这个分析这表明，在用DAP催化剂的钠盐催化过程中，对映确定步骤是重排，并且完全用DAP催化剂进行该步骤的计算研究就足够了.

作为探索催化剂构象的一部分，我们注意到DAP催化剂可以采用两种非对映异构体构象。在合成中，1,1'-的联芳基轴引入双萘基单元作为单个（Ra）阻转异构体。在设置2,2'-联萘轴的偶联，只有通过晶体分析得到（Ra，Ra，Ra）-非对映异构体DAPa.我们的计算研究表明催化剂的中心联芳基轴为室温下构型上灵活，ΔG=12.4（磷酸，R = H）或7.8（磷酸钠，R =Na）kcal/mol的反演值（图4A）。相对自由（Ra，Sa，Ra）-对映异构体的能量为+2.8和+0.3kcal/mol当R分别为H和Na。与晶体一致结构，这与（Ra，Ra，Ra）-的偏好有关磷酸中的非对映异构体。尽管如此，低反向势垒和接近的相对自由能表明在反应下两种构型可能处于平衡状态催化剂可能以下列形式存在的条件：钠盐。我们计算了两种催化剂非对映异构体用DAPb进行重排的过渡态，发现通过与反应中间体相互作用的催化剂的（Ra，Ra，Ra）构象非对映体，以最终对应于构象的方式向任一对映体进行转化的最低途径的次要对映体。因此，两种催化剂非对映异构体均可能有助于观察到的产物分布。不过，最低的TS在（Ra，Sa，Ra）-催化剂的非对映异构体产生主要的对映体，其ΔΔG＝ 1.6 kcal / mol，这与最低的次要对映体TS的相对自由能几乎相同。另外，最稳定的催化剂-中间几何结构具有（Ra，Sa，Ra）-构型

结论

总结，我们已经在碱性条件下使用DAP催化剂实现了对映体选择性烯丙基克莱森重排，并研究了该催化剂结构赋予该反应对映体控制能力的独特原因。DFT研究表明，通过与钠阳离子和磷酸根阴离子的相互作用，过渡态的电荷分离区域得以稳定。对映体过渡态通过DAP催化剂结构的扩展催化口袋之间的许多非共价相互作用来区分。统计参数化建模表明，催化剂或烯丙胺结构变化对对映选择性的影响可部分归因于催化剂外围芳烃-芳烃相互作用的调节。此外，机理研究揭示了DAP分子的构型灵活性。计算分析和综合三重轴向手性磷酸催化剂显示催化剂构型更稳定可能是导致观察到的产品的原因。可能会有反应相反的事实是正确的，这些研究为以后的反应提供了的参考。更广泛地说，这些研究结果为进一步探索角色提供了动力学催化剂衍生的选择性反应的灵活性参考。

J. Am. Chem. Soc.2020,142,6390-6399