中环内酰胺是一类十分重要的结构框架，它广泛存在于天然产物和药物分子中，开发简易高效的中环内酰胺构建方法是有机合成的研究重点之一。由于在构建中环内酰胺的过程中会出现不利的焓变和熵变，所以实现此结构的合成存在较大挑战。传统的基于头尾缩合环化模式通常需要使用高度稀释的溶液，同时需调整反应条件来降低分子间反应的竞争，因而发展头尾缩合之外的模式来合成中等内酰胺是十分有必要。近年来增环反应策略如Beckmann重排、Schmidt重排、分子内亲核加成串联反应被证明是十分有用的路径，较大地扩宽了合成中环内酰胺的适用范围。然而这些方法仍然存在着一些问题和挑战，比如大多数增环反应需要多步额外的步骤来合成增环反应的原料，或者只适用于合成其中的几种，不具备广泛适用性。因此从廉价易得的原料出发，发展无额外化学氧化剂的增环反应，来实现更广的底物适用性和持续性发展是亟需解决的。

电化学阳极氧化由于电势可调，能作为一种温和、高效的化学氧化剂替代物。通过直接电解或者间接电解，有机物能失去一个电子产生活性中间体。利用此方法，电化学分子内C-H/N-H氧化偶联能实现一系列含氮杂环的合成，不过由于受动力学和热力学控制的原因，这些策略通常只适用于合成5到6元环内酰胺，而中等环内酰胺（8-11元环）还无法实现。

为了解决上述难题，武汉大学雷爱文课题组提出了一种新思路（图1）。通过加入碱促进苯并环酮和乙酰苯胺缩合，以直接或间接电解的方式产生氮自由基，随后氮自由基对分子内芳环亲电加成诱导C-C键均裂，生成环状中间体，最后单电子氧化脱质子便可实现中环内酰胺的构建。

图1

通过条件筛选，作者确立了碳棒为阳极材料，铂片为阴极材料，ⁿBu₄NBF₄为电解质，催化量的Cp₂Fe和当量的NaOAc为添加剂，二氯甲烷和六氟异丙醇为混合溶剂的最优条件。该反应底物适用范围广，对富电子、贫电子、电中性的芳环以及取代基都有较高的兼容性（图2）。

图2

值得一提的是，通过一锅两步法能将原料的合成步骤与电解反应结合起来。此方法适用于不同类型的芳环以及不同电性的取代基，且不需要加入额外的电解质和碱（图3）。此外，作者发现增大NaOAc的量和电流大小时，在合成9元环内酰胺的同时苄位C-H键能与OAc^-发生酯化反应；以等量苯丙酸或环己羧酸和氢氧化钠为底物时，能以中等产率实现苄位C-H键相应的酯化反应（图4）。

图3

图4

综上所述，该研究工作提供了一种环境友好、高效的方法，实现了多种具有生物活性的8-11元中环内酰胺骨架的构建。此项研究得到了国家自然科学基金、湖北省自然科学基金和中国高校111计划的资助。该工作以research article的形式发表在CCS Chemistry，并在官网“Just Published”栏目上线。