前言

手性螺-吲哚衍生单元是各种天然生物碱和生物活性化合物中重要的结构基序。它们是合成许多天然产物的关键中间体。在过去几年里，不同的合成有机化学家相继报道了许多对映选择性构建手性螺-吲哚骨架的策略。然而，与螺环己基-吲哚酮相比，很少有关于构建螺环己基-吲哚啉和螺环己基-假吲哚的不对称策略的报道。2014年，上海有机所游书力课题组曾利用钯催化剂合成了一系列螺-吲哚啉类化合物，并在单个对映选择性示例中说明了反应具有一定的对映体富集作用（Org. Lett. 2014, 16, 3919）。2017年，Gandon，Guinchard等人报道了Au(I)催化的N-炔丙基色胺的对映选择性环化反应的实例，以中等收率和对映选择性得到了相应的螺-吲哚啉产物（Adv. Synth. Catal. 2017, 22, 4036）。同年，上海有机所游书力和郑超等人又开发了一种基于Ir催化的双（吲哚-3-基）烯丙基碳酸酯不对称脱芳构化反应合成螺环己基-吲哚的有效方法（Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 15093）。随后，该课题组又发表了使用手性膦酸催化的吲哚基二氢吡啶的对映选择性脱芳构化反应，得到了具有高产率和对映选择性的各种螺-吲哚啉化合物（Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 2653）。最近，上海有机所魏音和施敏等人开发了一种由手性金络合物催化的双（吲哚-3-基）-烯的对映选择性去对称化反应，获得了一系列了具有高对映选择性的稠环螺环己基衍生物（Org. Lett. 2019, 21, 8250）。虽然目前已经取得了这些成就，并且构建了在螺环己基环中含有杂原子的一系列衍生物，但已有的关于螺吲哚啉衍生物的催化不对称合成的报道仍然非常稀少。只有最近Breit等人通过铑催化的N-烯丙基色胺和3-烯丙基吲哚的环化实现了螺环吲哚的立体选择性合成（Org. Lett. 2021, 23, 3788）（Scheme 1, a）。利用易得的起始原料经过一步反应通过控制多个立体中心（包括季螺中心）来控制高度取代的螺环从而实现对映选择性的构建仍是一项重大挑战。最近，法国巴黎萨克雷大学自然物质研究所的Géraldine Masson教授课题组发表了一种通过手性膦酸催化的3-吲哚基甲醇与1,3-二烯氨基甲酸酯经过4+3环加成反应实现的高效的环庚并[b]吲哚对映选择性的合成方法（Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 12121）（Scheme 1, b）。该反应的机理研究表明其反应过程可分为两步，首先二烯乙烯基加成到由3-吲哚基甲醇原位产生的乙烯基亚胺离子中，然后将所得亚胺A进行分子内C2吲哚烷基化。在此基础上，作者在吲哚部分C2位置上引入了一个取代基从而促进C3位置的亲电取代反应，同时实现了对映体富集的螺环吲哚的有效合成。

结果与讨论

反应条件的优化与底物拓展

最初，作者选择2a和3a作为模板底物对反应条件进行了优化（Table 1，entry 1）。结果表明，降低温度有利于抑制副反应，提高反应收率，同时仅产生非对映异构体4a产物且ee值保持不变（92% ee）（entry 2）。之后作者调整了两种起始材料之间的比例（2a:3a之间的比例为1.2:1），筛选了大量的催化剂和溶剂。最终确定合成非对映异构体4a的最佳反应条件为：2a与3a比例为1.2:1， 1a为催化剂，DCM为溶剂，4 Å分子筛为添加剂，反应温度为-20 ^oC。作者进一步研究表明，在室温下非对映选择性会完全转换，形成高对映选择性的5a（entry 9）。当反应首先在-20 ^oC下反应一段时间，随后加热至60 ^oC反应3小时时，可以以70%的收率生成非对映异构体5a，以及仅10%的副产物6a（entry 10）。该反应清楚地证明了4a是动力学加成产物，而5a是热力学加成产物。

接下来，作者对二烯氨基甲酸酯3的底物范围进行了拓展。在最优的反应条件下，获得了具有优异的非对映和对映选择性的β-螺环己基吲哚啉产物4a-4l。该反应可以耐受N-硫代苄基-和N-硫代烯丙基-氨基甲酸酯取代的二烯底物，同时对4号位被直链烷基取代的二烯氨基甲酸酯也具有很好的耐受性。另外对于其他官能团，如远程不饱和基团（4f），甲硅烷基醚（4g），和较大烷基取代的二烯（例如ⁱPr和ⁱBu）底物也具有很好的兼容性。之后，作者又对其它的（2-烷基-吲哚-3-基）甲醇2进行了适配性考察。结果表明，当吲哚甲醇的芳基上或侧链的芳基的邻位，间位和对位上具有给电子基团或卤化物基团时，能够以中等至良好的收率和较高的立体选择性得到所需产物。此外，2-萘基或苯并噻吩基团也是耐受的，尽管收率较低，但仍具有优异的对映选择性。当2号位被不同的烷基，例如乙基和异戊基或乙氧基取代时，反应也可以良好的产率和优异的对映体选择性产生相应的产物。

除此之外，作者还考察了热力学螺环产物5的合成反应范围。如Scheme 3所示，4-取代的二烯基氨基甲酸酯3均以优异的对映选择性和由低到高的收率成功转化为相应的产物。作者认为空间位阻是造成产率明显下降的主要原因。当以不同的（2-烷基-吲哚-3-基）甲醇2为底物时，产物具有较高的对映选择性和非对映选择性。且结果表明，该反应对吲哚部分（5m和5n）或芳基部分（5i-5k）上不同的富电子和缺电子取代基都具有良好的耐受性。同时，反应对于吲哚C2位置上不同的烷基取代基（5o-5q）也是兼容的。

机理探究

对照实验证实了两种非对映异构体4和5分别是在动力学和热力学条件下形成的。作者通过在DCE中在各种温度下加热纯的螺环产物4a来监测该反应的差向异构化过程（Table 2）。根据试验结果，提高反应温度可以促进差向异构化的进行，此外手性膦酸催化剂的存在也可能一定程度上促进了反应的进行。作者发现当施加405nm的照射也会促进差向异构化反应的发生。但当在相同条件下以MeOH为溶剂时则会导致生成半氨醛产物10a；该捕获的亚胺中间体（15%的收率）会在NMR管中发生自环化（entry 5）。

作者基于上述实验和以前的机理研究，提出了一个对映选择性螺环化的催化循环。首先，2-烷基-3-吲哚甲醇2在手性膦酸1a作用下脱水形成乙烯基吲哚啉络合物7（Scheme 4）。然后，二烯基氨基甲酸酯3与乙烯基络合物7反应形成亚胺中间体8。8经过吲哚甲烷的分子内C3-氮杂烷基化，生成亚胺9，从而产生所需的β-螺环己基吲哚啉4。最后，动力学产物通过亚胺中间体9’异构化生成热力学上更稳定的螺环产物5。

为了深入了解反应机理以及5的立体化学控制，作者进一步进行了计算研究和对照实验。结果表明，在该反应中手性膦酸1a可能并没有经历双功能催化模式，而仅对2起到了单活化作用。同时，作者认为吲哚醇脱水过程中，由水分子与手性膦酸分子之间形成的氢键在立体选择性中起到了主要作用。

根据上述的实验和计算数据，作者对最开始提出的机理进行了调整（Scheme 5）。如Scheme 4中提出的，反应开始于催化剂1a与2作用形成手性膦酸亚乙烯酯离子对。然而，与最初的想法不同的是，在新提出的机理中，作者认为H₂O分子始终与1a相结合形成稳定的络合物，经过过渡态TS-10与二烯氨基酸酯2结合。紧接着，催化剂1a释放出H₂O分子，释放出来的H₂O分子最终被分子筛捕获。

应用和衍生化

作者通过进行各种立体特异性转化进一步说明了该催化方法制备的动力学和热力学螺环化合物4a，4ab和5a的潜在的应用价值（Scheme 6）。例如，手性螺吲哚啉4a经NaBH₃CN和TiCl₄还原，可以以84%的收率得到相应的单一构型的二氢吲哚产物11a，该产物具有五个立体中心，且对映选择性保持不变。将烯丙基溴化镁加入到4a中会形成7:3比例的烯丙基螺吲哚啉12a和双烯丙基螺吲哚啉13a组成的混合物，且当使用过量的烯丙基溴化镁时，双烯丙基螺吲哚啉13a产率更高。将乙酰胺产物4ab进行水解，能够以良好的收率获得14ab而对映选择性保持不变。得到的14ab用Boc保护后用NaBH₄还原可以以优异的非对映选择性得到15ab。热力学螺环产物5a可以进行二羟基化，以中等收率得到高度取代的对映体富集的具有六个相邻的完全非对映体控制的立体中心的螺环产物16a。

总结

综上所述，Géraldine Masson教授课题组开发了一种新的手性膦酸对2-取代3-吲哚基甲醇与1,3-二烯基氨基甲酸酯的对映选择性非对映体螺环化反应。该反应构建了多种有价值的具有四个相邻的立体化学中心的手性多取代螺环己基吲哚啉，且反应具有优异的对映选择性和非对映选择性。[4+2]环加成反应可以简单地通过温度变化直接作用于螺吲哚啉的不同非对映体，从动力学控制转移到热力学控制。此外，手性螺环内酯类化合物易于进一步转化为对映体富集的螺环内酯类化合物和螺环辛内酯类化合物。DFT计算和实验结果证实了手性膦酸单活化的异步协同机理。最后，揭示了水分子在过渡态中对对映选择性的基本作用。

Enantioselective and DiastereodivergentSynthesis of Spiroindolenines via Chiral Phosphoric Acid-Catalyzed Cycloaddition

DOI: 10.1021/jacs.1c04648