摘要：本文在此报道了一种高效的钯催化卡宾插入到应变Si–C键中，具有优异的对映选择性，这为不对称地获得具有三个或四个取代立体中心的硅环戊烷提供了一种快速而独特的方法。使用混合密度泛函理论进行的机理研究表明，催化循环涉及氧化加成、卡宾迁移插入和还原消除。此外，还阐明了手性配体在控制反应对映选择性中的作用。

有机硅是一种含有硅碳键的化合物，在材料科学和医药领域具有越来越重要的意义。在化学合成中，它们也是有价值的中间体或潜在的官能团。催化卡宾插入Si–H键是构建Si–C键的有效策略，许多手性过渡金属催化剂和工程酶已经建立了高对映选择性插入反应。从机理上讲，这些反应由金属卡宾物种的形成开始，然后协同插入Si–H键（方案1a）。相比之下，催化卡宾插入到Si–C键，这将作为一个直接的方法来访问有机硅，仍然是难以捉摸的，相应的对映选择性版本预计将是有吸引力的访问手性有机硅烷。

我们最近提出了一种将卡宾正式插入σ键的替代策略，该策略基于逐步过程（方案1b）。催化循环包括氧化加成、卡宾形成、迁移插入和还原消除。我们假设这种策略可以应用于卡宾介导的Si–C键插入。为了验证这一假设，采用硅环丁烷（SCB）作为底物。硅环丁烷是有机合成中的一类含硅积木；特别是，炔烃、烯烃和各种其他π或σ单元已应用于硅环丁烷的环扩张以构建硅杂环。然而，在催化条件下，金属卡宾插入到硅环丁烷的Si–C键中仍然没有被探索。我们以TMSCHN₂为卡宾前体的初步研究表明，钯催化卡宾插入SCB的Si–C键确实是可以实现的。然后我们设想挑战卡宾Si–C键插入反应中的对映体控制（方案1c）。

一开始，（2,4,6-三异丙基苯基）磺酰腙（三酰基腙）被确定为该反应的合适卡宾前体，因为重氮中间体可以在低温下由该类型磺酰腙原位生成。因此，以三酰腙1a作为卡宾前体，考察了钯催化与SCB 2a的反应（表1）。初步研究（条目1-6）表明，一些Pd（II）催化剂与二硝基磷酰胺配体L1结合，能够提供所需的插入产物3a，其中PdCp（η3-C₃H₅）在产率方面给出最佳结果，但ee较低（条目6）。以PdCp（η3-C₃H₅）为Pd（II）催化剂，筛选了一系列手性磷酰胺配体。配体中N-取代基的修饰可显著影响反应的产率和ee，但对于配体L2–L8，结果令人失望（条目7–13）。当（R，R，R）-L9用作手性配体时，对映选择性显著提高（条目14）。为了进行比较，发现相应的（S，R，R）-L9在相同条件下的产率非常低（条目15）。因此，配体中的匹配手性对反应至关重要。对二硝基部分（L10，L11）的进一步取代产生了较差的结果（条目16，17）。对基于手性螺环主链的磷酰胺配体L12进行了检测，产率可以提高，但ee大大降低（条目18）。最后，检查了在芳香族部分Ar上带有各种取代基的SCB（详情见支持信息（SI））。虽然ee在一系列SCB中保持较高水平，但含有p-CF₃取代基2b的SCB可以以91%的产率和99%的ee提供产品3b（条目19）。

随后，我们开始探索一系列衍生自醛的三酰腙的反应范围（方案2）。对于与来自芳香醛的三酰腙的反应，在具有不同电子性质的对位、间位和邻位上带有取代基的底物都进行得很好，以高产率和优异的对映选择性提供相应的产物4a–v。一些官能团，如Bpin（4g）和CO₂Me（4f和4l）也可以耐受，使产品适合进一步修改。同样，由萘醛（4n和4o）和杂环芳烃醛（4q–t）衍生的三酰腙以良好的产率提供插入产物，而不会侵蚀对映选择性。该反应还与来自不饱和醛（4u和4v）的三酰腙作用。通过X射线晶体学分析（CCDC 2042635）确定产品4i的绝对构型为S。我们还与SCB进行了反应，其中硅被芳基和甲基取代。反应中应生成硅上的手性中心；然而，分离产物4w的非对映选择性较低。还检测了含有烷基取代基的SCB；然而，在这些情况下未观察到卡宾插入产物（见SI）。

在稍加修饰的条件下，该反应也顺利发生，三酰腙5a–g衍生自酮，生成带有四元手性中心（6a–g）的硅环戊烷（方案3）。环酮衍生的三酰腙是该反应的活性底物，提供相应的手性螺环硅烷（6c–g）。产物（6a和6d）的绝对构型通过X射线晶体学分析确定。

为了证明该反应的合成实用性，在制备规模上进行了卡宾插入反应。因此，2b与1a在3.0 mmol规模下的反应在标准条件下进行，以94%的产率提供3b，并具有优异的对映选择性（方案4a）。产物3a可被氧化得到手性二醇7，而不会侵蚀ee（方案4b）。此外，我们还证明了这种钯催化的方法可以应用于天然产物衍生的腙类底物(−)-紫苏醛8以及药物分子雌酮10和伊洛哌酮12（方案4c）。

在我们先前研究的基础上，我们提出了假定的反应途径，其中卡宾配位的帕拉达环物种D是关键中间体（方案5）。对于D的生成，考虑了两条路径（路径A和路径B），均以配体和SCB配位Pd（0）物种A开始（详情见SI）。在路径A中，由相应的三酰腙1a原位生成的重氮底物1a′与A协调，通过释放N2形成钯卡宾物种C。然后与2a氧化加成生成中间体D。或者，D可以通过路径B生成，其中首先与2a发生氧化加成形成E，然后与1a′相互作用生成中间体D。从D开始，卡宾迁移插入以Pd–Si键或Pd–C键发生，分别生成中间体G或H。最后，还原消除产生3a并再生催化剂A。

为了证实这一假设，使用M06-2X方法进行DFT计算（详情见SI）。选择配体和SCB配位的Pd（0）络合物A作为起始点（图1a）。在路径A中，A与重氮底物的相互作用首先发生，生成能量阻隔为22.7 kcal/mol的钯卡宾C。然后在路径B中，C与2a的氧化加成生成能量阻隔为11.3 kcal/mol的中间体D，A与2a的氧化加成首先生成五元环钯中间体E，其内能为4.7 kcal/mol。随后与1a′配位，然后释放N2，从中间体D生成具有22.7 kcal/mol势垒的普通中间体D，卡宾部分迁移插入Pd–Si键或Pd–C键释放32.8或62.3 kcal/mol的自由能，这两种情况下的能量屏障都非常低。最后，从G或H发生还原消除，以释放最终产物3a和钯催化剂，其（火用）分别为41.4和11.9 kcal/mol。因此，路径A和路径B中的速率决定步骤均为碳化，路径A的总活化能为22.7 kcal/mol，路径B为27.4 kcal/mol，表明路径A更有利。

对于路径A，确定对映选择性的步骤将是C与2a的氧化加成，即形成中间体D。为了检验对映选择性的来源，对生成两种对映体的氧化加成过渡态进行了独立梯度模型（IGM）分析。如图1b所示，在过渡态TS-2′中，卡宾部分的苯基和反应1,1-二苯基硅乙烷的苯基之间存在明显的空间排斥，以生成（R）-3a。此外，在该过渡状态下，1,1-二苯基硅乙烷反应物与（R，R，R）-L9配体之间存在弱排斥。相反，在过渡态TS-2中，卡宾部分的苯基和1,1-二苯基硅乙烷的苯基之间存在弱吸引力，以生成（S）-3a。这两种过渡态的活化自由能相差1.2kcal/mol，有利于S产物的活化，这与实验结果一致。因此，对映选择性主要受氧化加成过渡态的空间效应控制，其中含有大量取代基的手性磷酰胺对映选择性至关重要。

综上所述，本文开发了一种前所未有的不对称卡宾插入反应，该反应由钯与手性磷酰胺配体催化，插入到硅环丁烷的Si–C键中。该反应为以立体选择性方式构建硅碳键提供了一种独特的方法。通过计算方法进行的机理研究揭示了反应途径的细节以及控制插入反应对映体控制的因素。

Palladium-Catalyzed Enantioselective Carbene Insertion into Carbon–Silicon Bonds of Silacyclobutanes

Jingfeng Huo, Kangbao Zhong, Yazhen Xue, MyeeMay Lyu, Yifan Ping, Zhenxing Liu, Yu Lan,*and Jianbo Wang*

DOI：10.1021/jacs.1c05879