今天为大家推荐一篇发表在Cell Research上的文章，文章标题是“The metabolite α-KG induces GSDMC-dependent pyroptosis through death receptor 6-activated caspase-8”。本文通讯作者是来自厦门大学生命科学学院的Qiao Wui教授和Hang-zi Chen教授。Qiao Wu教授课题组专注于核受体方面的研究，而Hang-zi Chen教授主要从事核受体和肿瘤代谢方面的研究。本文中，作者揭示了α-酮戊二酸（α-KG）介导的细胞焦亡新通路，并证实了其在肿瘤治疗中的重要意义。
细胞焦亡是一种重要的程序性细胞死亡方式，与免疫响应、多种疾病的发生密切相关。而在焦亡过程中，gasdermin家族的各个成员扮演着极其重要的执行者的角色。从结构上看，gasdermin家族成员都有一个N端结构域和一个C端结构域，以及连接两个结构单元的loop区连接子。当细胞焦亡相关水解事件被激活时，特定gasdermin的linker将被切割，其N端可以上膜打孔，启动细胞焦亡的进程。目前，细胞焦亡的网络并没有得到彻底的解析，其中还包含着许多仍未阐明的机制。本文中，作者发现，α-KG可以在激活肿瘤细胞中的细胞焦亡事件，以此激起免疫反应。
α-KG是一种重要的代谢产物，其在三羧酸循环等生物学过程中起着重要的作用。作者发现，α-KG的类似物，二甲基-α-KG具有剂量依赖性地诱导Hela细胞发生细胞焦亡的能力。通过对gasdermin的表达及其切割情况的分析，他们发现，GSDMC最早发生了切割，并且出现了N端上膜打孔的表型。进一步分析，caspase-8的活性水平受到明显上调，并且出现其对应激活亚基片段，并且活性缺失的caspase-8突变体无法介导这一进程的发生。由此可知，这一死亡过程为caspase-8活性依赖型的细胞焦亡过程。至此，作者证实，α-KG具有介导caspase-8-GSDMC依赖性的细胞焦亡事件。α-KG也是常见的ROS诱导试剂，可以有效上调ROS的水平。作者猜测，α-KG的作用机制与ROS相关。结果显示，ROS的清除剂可以有效抑制此类焦亡现象的发生。由此可知，α-KG是通过ROS相关的策略，实现细胞焦亡的激活。对细胞中响应ROS信号的蛋白和caspase-8上游信号蛋白进行分析，作者发现，膜受体DR6具有承接ROS信号后激活caspase-8的能力。进一步分析，DM-α-KG诱导ROS信号上调之后，DR6的膜内部分受到氧化应激而触发其内吞作用。通过荧光共聚焦显微镜对DM-α-KG处理的细胞进行表征，他们发现，在DM-α-KG处理时，DR6响应ROS氧化刺激而内吞进入细胞质。此时，细胞质中的caspase-8和GSDMC被招募到DR6核心中，进而形成受体小体（Receptosome），引发细胞焦亡。最后，作者将这一发现应用于小鼠肿瘤模型中。结果显示，经过α-KG处理，肿瘤细胞的生长与转移受到了显著的限制。与此同时，适度的酸性微环境可以有效地增加肿瘤细胞对于α-KG的敏感性，进一步诱导细胞焦亡的发生。
综上，作者阐明了α-酮戊二酸（α-KG）介导的新型caspase-8-GSDMC细胞焦亡通路，并阐述了α-KG作用的分子机制。即，在适度酸性环境下α-KG诱导ROS信号的上调，引发DR6的内吞效应并促使受体小体生成，激活caspase-8的激活与GSDMC的切割，最终引发细胞焦亡。这一发现对于细胞焦亡的机制研究与临床来说，具有重要意义。
本文作者：KLH
责任编辑：WQW
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00506-9
文章引用：DOI: 10.1038/s41422-021-00506-9
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