今天给大家分享一篇最近发表在ACS Macro Letter上的研究，题为：Noncovalent Protection for Direct Synthesis of α‑Amino-ω-hydroxyl Poly(ethylene oxide)，文章的通讯作者是华南理工大学的赵俊鹏教授。

聚环氧乙烷(PEO)是目前应用最广泛的生物医学高分子材料之一，其具有良好的化学稳定性、亲水性和生物相容性，被广泛应用于与生物、合成大分子、药物等的聚乙二醇化偶联。这种偶联通常是通过PEO端基与底物上的活性位点之间的反应来实现的。由于PEO通常是由环氧乙烷(EO)的阴离子开环聚合 (ROP)产生的，因而羟基是最常见的末端官能团，但其低反应性使得商业α-甲氧基-ω-羟基PEO (mPEO)不能高活性的完成大多数偶联任务。因此向PEO中引入活性更高的官能团成为聚乙二醇化策略的一个关键环节。mPEO羟基的聚合后修饰是最常用的手段，但随着对PEO双端特异性偶联要求的不断提高，研究者们发现后修饰路线并不适用于制备α，ω-双端分别具有不同的活性端基的PEO分子。使用含两种活性基团的双端引发剂原位开环聚合可以制备此类高分子，然而氨基等活性官能团对于开环聚合条件的不相容性往往成为制约此类策略的症结所在。对活性基团进行预先保护，在开环聚合后进行脱除是一种常用手段，但步骤相对较为繁琐。本文中作者使用氨基乙醇类小分子作为PEO开环聚合的引发剂，通过三乙基硼与氨基的配位效应实现了对氨基的原位非共价保护，实现了末端具有氨基的功能化PEO的方便制备。

图1. 氨基乙醇/三乙基硼介导的PEO可控开环聚合制备

首先，作者证明了向聚合体系中加入三乙基硼能够完全抑制引发剂中氨基的引发活性，核磁共振氢谱结果显示引发剂氨基周围环境的质子发生明显位移，证明了氨基与三乙基硼之间形成了配位键。通过DFT计算展示由于氨基-硼配位键的生成使得氨基引发环氧乙烷的开环活化能升高~58 kcal/mol以上，从而解释了氨基活性抑制的原因。而加入膦腈类催化剂能选择性使羟基活化，从而引发EO开环聚合，所得聚合物具有良好的分子量控制与窄的聚合分散度（图1）。

图2. 氨基乙醇/三乙基硼/膦腈引发的PEO分子结构表征

同时，如图2所示，MALDI-TOF质谱表征结果显示所得聚合物中含有氨基乙醇引发剂残基，但该结果并不能排除引发剂中氨基与醇羟基共同参与引发的可能性，为了验证PEO含有活性氨基端基，作者将所得聚合物与异硫氰酸苄酯混合，检测到聚合物中氨基完全转化为苯基硫脲结构，说明引发剂中的活性氨基官能团在聚合后处于链末端，并未参与引发开环聚合反应。以上结果表明加入膦腈催化剂只会选择性活化羟基引发聚合，而氨基仍处于被保护状态，该方法能于8小时内完成15g氨基功能化PEO分子的制备与纯化。

图3. 氨基乙醇/三乙基硼/膦腈三元配位体系的核磁共振硼谱

为了进一步了解聚合的机理，作者通过核磁共振硼谱研究了配位过程，将三乙基硼分子与氨基乙醇分子以1.2：1混合，作者观察到了硼信号的化学位移裂分成两部分，分别对应于未配位和氨基配位的三乙基硼分子，表明氨基与三乙基硼能够1：1定量配位。继续向体系中加入磷腈碱能观察到未配位的硼信号消失，表明膦腈能活化羟基，但并不会影响氨基与三乙基硼之间更强的配位相互作用，而这也正是本策略得以实现的重要基石（图3）。

总的来说，本文中作者发展了一种基于氨基-硼配位效应的活性氨基的原位非共价保护策略，通过使用氨基乙醇类小分子作为PEO开环聚合的引发剂，实现了末端氨基功能化PEO分子的简便、快速制备，并且通过核磁共振硼谱以及量子化学模拟等手段对该策略得以实现的机理进行了解释，该策略对于拓展聚乙二醇的应用具有重要意义。

作者：XW    审校：WGQ

Chen, Y.; Zhang, P.; Liu, S.; Pahovnik, D.; Žagar, E.; Zhao, J., et al., Noncovalent Protection for Direct Synthesis of α-Amino-ω-hydroxyl Poly(ethylene oxide). ACS Macro Lett. 2021, 737-743.

Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmacrolett.1c00316