今天给大家分享一篇最近发表在Science上的研究，题为：Direct reversible decarboxylation from stable organic acids in dimethylformamide solution，文章的通讯作者是加拿大阿尔伯塔大学的Rylan J. Lundgren教授。

相信对于学过有机化学的同学来讲，脱羧反应（decarboxylation）并不陌生。在传统的有机知识中，脱羧反应往往需要较为强烈的反应条件，比如高温、强氧化剂、电解等；同样的，脱羧反应的逆反应——羧基化反应的条件往往也较为苛刻。受限于反应条件，对于脱羧反应可逆性的研究一直寥寥无几，只有某些特定的底物被报道能够发生可逆的脱羧反应。作者课题组对脱羧-偶联反应有着十分深入的研究，在此过程中，他们对有机酸在溶液中的稳定性产生了兴趣，并做出了一个大胆的假设：溶液中的有机酸的表观稳定性是由于其可逆的脱羧反应造成的。当然这一假设并不是毫无根据，作者观察到当4-氰基苯乙酸钾溶液在¹³CO₂氛围下，其羧基碳会逐渐被重原子替代。

图 1对脱羧与羧基交换反应过程的研究

作者对这一现象进行了细致的研究。他们发现在DMF溶液中，室温1个大气压下，6当量的¹³CO₂即可以使83%羧基碳置换为重原子，而将CO₂换为甲醇后，同样的时间内并未观察到脱羧现象（图1），说明在此过程中产生的亲核性中间体更倾向与二氧化碳发生反应，整个反应条件温和，并不需要严格的排除空气，并可以耐受0.01 M H₂O。同时他们也发现，反应溶剂与抗离子会对产率产生显著的影响，意味着该反应可能是由溶剂化产生的离子对所促进。

图 2 不同底物的羧基交换反应

基于这一发现，作者在不同底物上尝试了这一反应，部分底物如图2所示。结果显示，当羧基的β位为芳香、酰基、氰基以及磺酰基等基团时，反应均有不错的产率。作者用这一方法合成了许多带有同位素标记医药中间体与氨基酸衍生物等，鉴于碳同位素标记的化合物在临床前的药物研究中有重要的作用，该方法对于生物医药的研究意义重大。

图 3 对于反应机理的探究

接下来，作者对这一过程可能的机理进行了研究，他们认为整个过程可能涉及到碳亲核物种以及烯醇物种的形成。作者向体系中加入了不同的弱酸，发现酸性越弱，脱羧速率越高，作者认为这可能是由于亲核性的增强使更弱的酸更容易捕获羧基化合物中的CO₂，使得脱羧反应难以逆向发生（图3），间接说明中间可能涉及到亲电物种。而在氮气氛围下70度加热24小时后则观察到了等量的脱羧产物以及丙二酸衍生物，可能是由于体系中的二烯醇化合物捕获了脱羧产生的CO₂（图3）；质子标记实验显示，中间也可能产生了酸酐中间体。利用研究得到的机理，作者向体系中加入了亲电试剂与碳负离子进行反应，成功地制备了一系列化合物（图3）。

总结来说，本文发现某些有机酸在溶剂中不需催化剂即能够发生脱羧与羧基交换反应，颠覆了传统对于脱羧反应的认识，该过程可能涉及到碳负离子、二烯醇以及酸酐等中间体。利用该反应能够方便地合成许多同位素标记的化合物，为药物研究以及发展新反应奠定了基础。

作者：Roy Wu 审校：XW

Kong, D.; Moon, P. J.; Lui, E. K. J.; Bsharat, O.; Lundgren, R. J., Direct reversible decarboxylation from stable organic acids in dimethylformamide solution. Science 2020, 369 (6503), 557-561.

Link: https://science.sciencemag.org/content/369/6503/557