近日，上海有机所施世良课题组首次报道了通过简单易得的外消旋仲醇直接合成对映体富集的叔醇。其中，利用NHC-镍催化剂来实现这种高效的不对称α-C-H芳基化反应，涉及使用三氟甲磺酸苯酯作为温和的氧化剂进行脱氢反应以及将芳基硼酸酯不对称加成到瞬态酮中间体的过程。文章链接DOI：10.1021/jacs.1c06614
简单的醇（如伯/仲醇）通常稳定且无毒，也是有机化学中最常见的底物之一。同时，手性叔醇广泛存在于药物和天然产物中。通常，酮（易通过仲醇的氧化获得）的不对称亲核加成是合成手性醇的常规方法。因此，若在不分离酮中间体的情况下直接合成手性叔醇，则更具高效性且实用性。对于醇的α-C-H官能团化合成高级醇的反应，通常涉及羟甲基自由基、阴离子或羰基中间体（Figure 1A）。涂永强课题组也报道了铑或铁催化伯醇和烯烃的自由基偶联反应，获得一系列仲醇衍生物。同时，MacMillan课题组使用光催化策略实现了醇的烷基化和芳基化反应。然而，对于不对称的反应却很少被研究。2008年，Aggarwal课题组首次通过手性仲醇对映发散性合成对映异构叔醇，涉及一锅串联锂化/硼化/氧化的过程（Figure 1B）。除了自由基和阴离子途径之外，过渡金属催化醇（经瞬态醛或酮中间体）与烯烃、炔烃、芳基亲核试剂等的脱氢偶联反应，作为另一种高效的方法。然而，此类反应的起始原料一般是伯醇，很少使用简单的仲醇，并且对映选择性反应尚未被研究。此外，也有文献报道关于外消旋仲醇通过借氢过程与含氮亲核试剂反应得到手性仲醇或胺。尽管已取得了这些重大地进展，但简单的外消旋仲醇直接合成手性叔醇的对映汇聚策略仍难以捉摸。2021年，施世良课题组报道了Ni/NHC催化酮的不对称芳基硼化反应，从而合成一系列手性叔醇（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5262）。在此，作者设想使用芳基卤化物作为温和的牺牲氧化剂用于酮的形成，随后与芳基硼酸酯进行不对称加成，从而实现外消旋仲醇直接合成手性叔醇（Figure 1C）。然而，该串联过程存在一些挑战，如芳基硼酸酯与芳基卤化物易发生Suzuki-Miyaura反应、瞬态酮中间体也可能发生羟醛反应或α-芳基化反应、仲醇也可能发生脱硼化过程等。下载化学加APP，阅读更有效率。首先，作者以外消旋1-萘基乙醇（1a）和苯基硼酸新戊二醇酯（PhBneo，2a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。当以Ni(cod)2为催化剂，L2为配体，MeONa/NaH为混合碱，三氟甲磺酸苯酯为氧化剂，在环己烷溶剂中25 ℃下反应，可获得93%收率的手性醇3a，ee为92%。在获得上述最佳反应条件之后，作者开始对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列不同取代的仲醇底物，均可顺利反应，获得相应的手性叔醇产物3a-3r，收率为46-99%，ee为81-98%。其次，各种取代的（杂）芳基硼酸酯，均可与外消旋仲醇顺利反应，获得相应的产物4a-4v，收率为35-99%，ee为85-98%。值得注意的是，芳基氯化物（3g，4f）在标准反应条件下不能作为氧化剂或 Suzuki-Miyaura偶联底物以及α-芳基化底物，从而表明该反应具有出色的化学选择性。为了进一步了解反应中的化学选择性以及可能存在的副反应，作者进行了一些对照实验（Figure 2）。首先，对于PhBneo和PhOTf之间的Suzuki-Miyaura偶联反应研究时，仅生成可忽略不计的联苯产物5，可能是由于反应温度低或催化剂不合适（Figure 2A）。其次，1n与PhOTf在标准条件下反应时，仅观察到苯乙酮的生成，未观察到其它α-芳基化和羟醛副产物6-8的生成（Figure 2B）。当反应体系无PhOTf时，1-苯基乙醇（1n）与5-吲哚硼酸酯在标准条件下反应仅观察到少量脱硼产物N-甲基吲哚9的生成（Figure 2C）。尽管使用NaH来消耗活性质子，但也不能完全避免芳基硼酸酯的原位脱硼化过程。此外，1a与2a在THF溶剂中反应时，可形成硼酸盐加合物（10），在标准条件下继续进行反应时，未能获得产物3a，从而表明环己烷等低极性溶剂不利于10的形成，从而促进串联脱氢/芳基化过程（Figure 2D）。此外，作者还对反应的过程进行了进一步的研究（Figure 3）。首先，当体系无PhBneo时，1a在标准条件下反应10 min可生成2-乙酰萘（3a'），若加入PhBneo后继续反应10 min，可获得98%收率的3a，从而表明反应涉及快速脱氢与随后酮加成的串联过程（Figure 3A）。其次，使用不同的手性仲醇(R)-1n和(S)-1n时，在标准条件下均可获得相同构型的手性叔醇3n（Figure 3B）。基于上述的讨论，作者提出了一种可能的反应机理（Figure 3C）。首先，PhOTf用于Ni-催化外消旋仲醇氧化为酮的过程，涉及氧化加成、配体交换、β-H消除和还原消除的过程。随后，原位生成的酮中间体与PhBneo进行Ni-催化的对映选择性偶联反应，涉及氧化环化、转金属和还原消除的步骤，从而生成性叔醇并再生Ni催化剂。下载化学加APP，阅读更有效率。总结：上海有机所施世良课题组首次报道了一种外消旋仲醇的对映汇聚芳基化反应。其中，ANIPE/Ni催化剂有效地促进了串联脱氢/加成过程，并获得一系列对映体富集的叔醇衍生物。同时，该策略成功避免了经典的Suzuki-Miyaura偶联和其它潜在的副反应。此外，通用的ANIPE/Ni催化剂和温和的反应条件可能是对化学选择性和对映选择性进行特殊控制的原因。
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