分享的是发表在PLOS COMPUTATIONAL BIOLOGY上的一篇文章，题目是Deep geometric representations for modeling effects of mutations on protein-protein binding affinity，通讯作者是来自清华大学的Sen Song教授和伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的Jian Peng教授。
蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 在许多基本生物过程中发挥着重要作用。结合亲和力（也称为结合自由能）ΔG 通常用于测量蛋白质-蛋白质相互作用的热力学。计算上对突变引起的结合亲和力变化（ΔΔG）进行模拟的传统方法可以分为三类：1) 分子模拟方法，它基于连续化溶剂模型模拟系统的两种状态（即野生型和突变体）之间的自由能差异；2) 基于经验性能量的方法，利用经典力学或统计势能来计算自由能变化；3) 基于机器学习的方法，使用复杂的工程化特征拟合实验数据结构的变化。第一类方法通常可以提供可靠的模拟结果但需要大量的计算资源，基于经验能量的方法加快了预测速度，但存在构象采样不足的问题，尤其是对于灵活区域的突变。而目前大多数现有的机器学习方法的输入特征大多是根据蛋白质结构中的已知规则人工进行提取设计和计算的，这通常限制了它们对各种蛋白质结构的预测泛化。在本文的工作中，作者提出了一个新的框架称为 GeoPPI，基于从蛋白质结构中学习的几何表示来准确地模拟突变对结合亲和力的影响。GeoPPI 包含两个组件，一个几何结构的编码器和一个梯度提升树 (GBT)。几何结构编码器是一个消息传递神经网络，通过自监督学习方案预先训练，在这里几何结构编码器将会学习重建被扰动的复合体的原始结构。这个重建目标迫使几何编码器捕捉原子之间结合相互作用的内在特征，从而可以为结合亲和力的预测提供信息。GBT 以监督的方式学习从训练好的几何编码器生成的突变的几何表示到相应的突变效果的映射。与传统方法相比，GeoPPI 具有以下优点：1）GeoPPI 能够自动学习蛋白质结构的有意义特征进行预测，无需复杂的特征工程；2) GeoPPI 具有更好的泛化性；3) 与依赖计算量大的生物物理模拟的方法相比，GeoPPI 在预测阶段效率更高。
作者在后续实验中首先研究了 GeoPPI 中的几何编码器在自监督学习中学到了什么。他们发现，在没有任何注释标签的情况下，几何编码器能够捕获蛋白质结构中的重要知识，例如原子之间的一般键长、界面区域、氨基酸的基本特征等。其次，他们评估了 GeoPPI 在六个基准数据集（包括4个单点突变和2个多点突变）上预测结合亲和力变化的能力， GeoPPI 以最快的速度在这些数据集上获得了最先进的性能。最后他们收集了几种与 SARS-CoV-2 刺突糖蛋白结合的中和抗体复合物，GeoPPI 能够准确预测这些复合物之间的结合亲和力变化。在其中一种名为 C110 的抗体，GeoPPI 在其界面中定位了几个残基，其中某些突变可以显著增加与 SARS-CoV-2 的结合。
本文作者：CYao
责任编辑：WQW
原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009284
文章引用：DOI：10.1371/journal.pcbi.1009284
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