Aza-Diels-Alder双烯加成反应是合成杂环化合物最高效的方法之一，其中氮杂二烯体2-aza-diene参与的反应可被用来获得天然化合物和药物分子中的常见结构––哌啶衍生物。迄今为止，2-aza-diene在此反应中的反应性一直被认为是由二烯体LUMO空轨道与亲二烯体HOMO轨道电子之间供-受电子作用（反电子需求作用，IED）所决定的。因此，人们常使用路易斯酸或布朗斯特酸催化2-aza-diene的aza-Diels-Alder反应，因为酸与2-aza-diene结合后会降低二烯体的LUMO能级，而这种“LUMO能级降低”带来更小的LUMO-HOMO能级差，使IED作用显著增强。

近日，荷兰阿姆斯特丹自由大学的Trevor A. Hamlin助理教授和F. Matthias Bickelhaupt教授（https://www.theochem.nl）通过理论化学研究揭露了布朗斯特酸催化的2-aza-diene的aza-Diels-Alder反应的新催化机理。他们发现常规的布朗斯特酸催化的2-aza-diene的aza-Diels-Alder反应性增强是由“泡利排斥作用降低”造成的，而非普遍所认知的“LUMO能级降低”，而当双烯体的LUMO能级被极大地降低，如反应在超强酸环境中进行时，反应的活化模式则由“泡利排斥作用降低”转变传统所认知的“LUMO能级降低”。

他们通过活化应变模型（Activation Strain Model）和分子轨道理论研究方法发现，质子化的二烯体2-aza-diene（即常规布朗斯特酸催化反应中的活性体）在反应中需要活化能变低是因为质子化的二烯体在反应中所需的结构畸变更小，与亲二烯体之间的泡利排斥作用也更低，原因有两点：1.质子化降低了2-aza-diene上π轨道电子密度，使其与亲二烯体之间的泡利排斥作用变小；2.质子化使2-aza-diene的π轨道变得更不对称，进一步降低反应物间的泡利排斥作用，并且使该协同反应变得更加异步，从而使反应物所需的结构畸变减小。

另外，他们还发现多质子化的2-aza-diene（强酸下2-aza-diene与多个质子结合形成的活性体）在反应中反应活化能进一步降低，而此时“LUMO能级降低“则成为了主导因素，这是因为多质子化的2-aza-diene拥有能级非常低的LUMO轨道，使LUMO-HOMO轨道作用大幅增强并成为决定性因素。他们也注意到多质子化的2-aza-diene在反应中的两个新键的形成变得更加同步，而这种结构进一步增强了反应物之间LUMO-HOMO的轨道重叠。

该研究不仅展示了酸催化Diels-Alder反应如何从“泡利排斥作用降低”转变为“LUMO能级降低”模式，也揭示了催化机理与反应异步性之间的关系：“泡利排斥作用降低”主导的反应伴随着更异步的过渡态结构，因为此时泡利排斥作用降低程度大于HOMO-LUMO轨道作用能的损失；而“LUMO能级降低”主导的反应有更加同步的过渡态结构，因为此结构下HOMO-LUMO轨道作用的增强会大于泡利排斥作用的升高。

论文信息：

Switch From Pauli-Lowering to LUMO-Lowering Catalysis in Brønsted Acid-Catalyzed Aza-Diels-Alder Reactions

Song Yu, Prof. Dr. F. Matthias Bickelhaupt, Dr. Trevor A. Hamlin

ChemistryOpen

DOI: 10.1002/open.202100172