碱介导的(Z)-2,4-二叠氮基-2-烯酸酯环化反应合成1,2,3-三嗪

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  三嗪是指含有三个氮原子的六元环化合物。三嗪的异构体根据氮原子的位置可以分为1,2,3-三嗪,1,2,4-三嗪和1,3,5-三嗪。其中,1,2,3-三嗪环由于合成方法有限而且结构不稳定被研究的最少。1,2,3-三嗪属于缺电子杂环类,可作为氮叠烯用于反电子的Diels-Alder反应。最近,Boger及其同事系统地研究了1,2,3-三嗪环加成的范围,并将其作为关键步骤用于复杂天然产物全合成。通常,1,2,3-三嗪可以通过吡唑的N-氨基及随后的氧化扩环开合成得到(Scheme 1)。但是通过这些方法合成的1,2,3-三嗪通常是单取代或对称的。因此,开发具有新取代模式的1,2,3-三嗪的合成方法具有重要意义


近日,日本青山学院大学的Hideyuki Sugimura首次报道了通过碱介导的(Z)-2,4-二叠氮基-2-烯酸酯环化反应合成1,2,3-三嗪类化合物的方法(Scheme 2)(Org. Lett.2018, DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01445)。2015年,该课题组开发了一种通过路易斯酸介导的2,2-二甲氧基-3-烯酸酯的1,3-双叠氮化反应合成(Z)-2,4-二叠氮基-2-烯酸酯的方法,该反应所得到的双叠氮化合物具有很强的稳定性。在本篇文章中作者进一步阐述了这种双叠氮化合物在构建1,2,3-三嗪骨架上的应用。



(来源:Org. Lett.


首先,作者以1a为反应底物对碱进行了筛选,包括Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、KHCO3、NaHCO3、AcONa、KF、CsF和 DBU(Table 1)。作者发现以DMF为溶剂、0.5当量Cs2CO3作碱,或以DMSO为溶剂、1.1当量的KHCO3作碱均可以较高的产率获得目标产物2a。为了证明该方法的实用性,作者以Cs2CO3为碱尝试了12 mmol规模的反应,反应可以顺利进行并以67%的产率得到2a,并且该反应无需柱层析纯化。作者通过X射线晶体结构分析确证了产物2a的结构(Figure 1)。



(来源:Org. Lett.



(来源:Org. Lett.


随后,作者分别使用两种优化的反应条件(A:DMF为溶剂,0.5当量Cs2CO3; B:DMSO为溶剂,1.1当量KHCO3)对(Z)-2,4-二叠氮基-2-烯酸酯的底物适用性进行了考察(Table 2)。R为富电子或缺电子的苯环时均可以顺利发生反应。总体来看使用条件A相比条件B可以较快地完成反应。苯环上含有强吸电子基团如p-NO2和p-CN时反应速率加快,但产率有所降低。其它芳环如2-萘基、2-噻吩基和3-吡啶基取代的(Z)-2,4-二叠氮基-2-烯酸酯也可以发生反应。然而,含有环己基等脂族取代基的底物不能得到相应的三嗪产物。



(来源:Org. Lett.


最后,作者提出了该反应可能的反应机理(Scheme 3):首先碱拔掉二叠氮化物1苄位的氢形成中间体A,中间体A闭环产生中间体B,最后消除叠氮离子产生1,2,3-三嗪产物2。作者表示将对详细的反应机制做进一步研究。


(来源:Org. Lett.


结语:日本青山学院大学的Hideyuki Sugimura首次报道了通过碱介导的(Z)-2,4-二叠氮基-2-烯酸酯环化反应合成1,2,3-三嗪类化合物的方法。该反应可以使用两种温和的反应条件(条件A:DMF,0.5当量Cs2CO3;条件B:DMSO,1.1当量KHCO3)实现目标产物的合成。


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