通常，非活化远程C-H键的官能化可通过N和O中心的自由基转移来实现，反应的位点选择性由分子内1,5-氢原子转移（1,5-HAT）控制。鉴于羟基普遍存在于有机分子中，发展将O-H键直接转化为O中心自由基的温和催化策略是实现远程C-H键活化的有效方法。最近，Chen和Meggers分别利用Ir-光催化N-烷氧基邻苯二甲酰亚胺生成O中心自由基，然后经1,5-HAT实现了远程C-H键的官能化。上述方法通常需要Hantzsch酯作为还原剂促进催化反应进行，并且有副产物邻苯二甲酰亚胺生成。尽管远程C-H键的官能化已取得了极大进展，但通过远程C(sp3)-H键活化引入吡啶基仍极具挑战性。近日，韩国科学技术院（KAIST）的Sungwoo Hong教授和Mu-Hyun Baik教授设计了一类N-烷氧基吡啶鎓盐，并利用有机催化光氧化还原策略，在温和、无过渡金属的条件下实现了远程C(sp3)-H键的选择性吡啶基化。相关文章发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201809879）。

近期，Sungwoo Hong课题组报道了3-膦酸喹啉酮（Q1）在温和的反应条件下经光激发后可以使N-乙氧基吡啶鎓盐形成反应性乙氧基自由基（Org. Lett. 2017, 19, 1394）。因此，作者设想N-烷氧基吡啶鎓盐底物不仅可以作为烷氧基自由基前体，还可作为吡啶基化的杂芳基源。作者猜想，烷基自由基经N-烷氧基吡啶鎓盐1与光激发的Q1*物种的单电子还原和1,5-HAT产生，随后烷基自由基B可能会与1进行自由基加成形成产物2（Scheme 1）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为验证上述猜想，作者利用N-烷氧基吡啶鎓盐1a作为模型底物，以探究该自由基串联反应的可行性。经过对多种催化体系的筛选后，作者发现以Q1作为光催化剂，以CH3CN为溶剂，用蓝光LED照射1a能够引发远程C(sp3)-H键的吡啶基化，并以极好的收率（93%）形成相应的产物2a（Table 1）。作者推测反应过程包括连续的裂解/1,5-HAT/吡啶基化。加入TEMPO会完全抑制反应进行，这表明自由基机理是可靠的。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

确定最优反应条件后，接下来作者考察了N-烷氧基吡啶鎓盐1的适用范围（Table 2）。多种连有烷基、苯基和卤素的底物都能以良好至优异的收率顺利得到4-杂芳基醇产物（2a-2c, 2e-2h, 2m-2o）。带有脂肪环或氮杂环的底物（2i-2l和2p），例如环己基、环戊基、环丁基、Boc保护的哌啶基团，也可以参与反应并得到目标产物。此外，底物范围还可以扩展到二级烷氧基结构，反应得到相应的仲醇产物（2q）。其他含吡啶环的杂芳烃也能与反应体系相容，并以良好的收率得到产物（2r-2v）。重要的是，不仅叔烷C(sp3)-H键，仲烷C(sp3)-H键和伯烷C(sp3)-H键也可以在该反应体系下发生官能化，以中等至良好的收率生成相应产物（2v-2ag和2aj）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者尝试通过生物活性分子的后期修饰来证明该自由基反应的实用性（Scheme 2）。在略微改变的反应条件下，结构复杂的类固醇衍生物可以70%的收率成功地得到目标产物2ak。作者也考察了衍生自己酮可可碱（黄嘌呤类药物）的底物，同样顺利得到吡啶化产物2al，收率为70%。此外，衍生自吡啶类药物如吡丙醚和维莫德吉的底物也能有效地形成相应的产物2am和2an。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接着，经过大量的机理实验后，作者提出了一个可能的反应途径（Scheme 3）。在可见光照射下，催化循环从Q1激发到Q1*开始。然后，Q1*提供单个电子还原N-烷氧基吡啶鎓盐1，并引发N-O键裂解释放出吡啶并产生活化的烷氧基自由基A。经过1,5-HAT过程，A转化为活化的碳自由基B。接着，亲核性烷基自由基B与N-烷氧基吡啶鎓盐1加成，形成自由基阳离子C。C经历去质子化后形成吡啶自由基D，其N-O键被均裂形成最终产物和烷氧基自由基A，A可能经历1,5-HAT过程形成B并开始新的反应循环。上述机理也由DFT计算得到验证。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：Sungwoo Hong教授和Mu-Hyun Baik教授发展了一类新型N-烷氧基杂芳基鎓盐，在光氧化还原催化剂3-膦酸喹啉酮（Q1）存在下，它可以提供烷氧基自由基，并应用于远程C(sp3)-H键的选择性杂芳基化。该方法简便高效，只需一步就能得到4-杂芳基醇产物，并且适用于复杂生物活性分子的后期官能化。

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