在本文中作者报告了2,2-二烷基-3-(E)-烯基N-对甲苯基腙在钯催化的交叉偶联条件下的发散反应性，这使得3-芳基-1,4-二烯和偕-二烷基乙烯基环丙烷的Z-选择性合成成为可能。作者发现，二烷基二烷基膦配体SPhos是该转化的最佳配体，可产生高达83%分离产率的跳过二烯。跳过二烯与乙烯基环丙烷的比率取决于α，α-二取代腙的结构和芳基卤化物伴侣。使用空间位阻芳基溴化物选择性地提供反式环丙烷产品，产率高达69%。该反应具有立体特异性和立体选择性，并与竞争性的1,2-烯基迁移途径一起发生。

3-官能化1,4-二烯(跳过二烯)的合成是一个挑战，在过去十年中受到了相当大的关注，部分原因是这种结构基序在脂肪酸生物合成途径(例如昆虫信息素)产生的天然化合物中普遍存在。用于合成跳过二烯的最先进催化方法严重依赖于使用乙烯基有机金属亲核试剂的烯丙基取代反应，很少有催化方法偏离这一体系(图1A)。策略上，这些反应将乙烯基附加到亲电试剂上，以构建跳过的二烯基。这些方法受到炔烃湿法催化反应的区域选择性结果或乙烯基硼酸衍生物合成中的立体选择性的限制。此外，烯丙基取代反应不适合于药物的后期功能化，因为基本上缺乏烯丙基亲电试剂。因此，需要针对1,4-二烯的替代策略。

作为一个以萜烯环化酶途径产生的复杂分子合成为中心的研究项目的一部分，需要一种有效的方法将跳过的二烯单元附加到3位芳基卤化物上。为此，受1,4-二烯生物合成的启发，作者寻求开发一种根本不同的方法(图1B)。自然界通过环丙基卡宾基(CPC)焦磷酸盐的顺序形成、电离和重排，产生跳过的二烯，就像在不规则单萜烯中发现的二烯一样。然而，在没有酶的情况下模拟这种一锅式的事件序列会带来一些挑战。例如，三取代烯烃的直接非酶环丙烷化需要卡宾上的共振稳定基团以获得高立体选择性。此外，亲电环丙基溴化物和甲磺酸酯的起始材料通常很难合成和操作；此外，控制由环丙基卡宾阳离子产生的产物分布是一项不平凡的任务。

作者设想通过直接交叉偶联到用作CPC替代物的化合物来克服这些挑战(图1C)。原则上，提出的CPC中间体可以由过渡金属稳定，并且可以通过β-碳消除步骤的立体选择性获得E/Z选择性。此外，由于芳基卤化物底物的广泛可用性，交叉偶联方法将允许从这些中间体产生的产品具有更大的结构多样性。最后，快速将芳基结合到CPC钯中间体上的能力也能够更详细地了解控制其稳定性的微妙的空间和电子因素，并为受控的发散反应性提供机会，这是传统乙烯基化方法无法实现的。

作者假设像1这样的α，α-二取代腙可以作为稳定的环丙基卡宾基等价物，通过方案1中描述的拟议机制生成跳过的二烯烃。作者设想了一个过程，在该过程中，将Pd(0)氧化添加到芳基溴中，得到芳基Pd(II)物种，然后与原位形成的4-重氮-3,3-二甲基-1-烯(5)反应，得到Pd卡宾6。卡宾6随后将经历先例充分的1,2-芳基迁移；在侧链烯烃的后续合成碳钯化后，所得烷基钯中间体8准备好进行一系列β-烷基和β-氢化物消除以生成3。或者，直接从8中消除β-氢化物可能导致乙烯基环丙烷产物3′。尽管在动力学上容易实现，但更多功能化的新戊钯中间体的3-外-三环化反应仍然很少被探索，只有一份报告详细介绍了使用镍的π-苄基钯中间体的3-外-三环化反应。下面详细介绍了该策略的成功实施和初步的机理见解。

为了研究作者提出的策略，以(E)-2,2-二甲基-3-戊烯酸为起始原料合成了腙1。然后，开始通过测试配体、碱、温度和腙结构对反应效率的影响来优化转化。经过广泛的筛选，发现二烷基二烷基膦配体是最佳的。通过1H NMR分析(77%的分离产率，表1条目1)，以SPhos为配体以85%的产率提供产物，反应有效进行。有趣的是，含E-烯烃的起始材料选择性地生成Z-跳过二烯产物。此外，作者还观察到反式乙烯基环丙烷3a′的形成，这是一种次要的副产物(见下文)。在大多数情况下，偏离这些反应条件对跳过二烯的产率有害。例如，改为RuPhos等其他膦配体会导致较低的产率(55%产率)(表1，条目2)。降低反应中腙的量也会导致产品的低产率(48%产率)(表1，条目3)。碱的选择极大地影响了反应的性能，切换到NaOtBu或Cs₂CO₃导致产率降低(分别为11%和10%)(表1，条目4和条目5)。腙的结构对该反应的成功也非常重要。使用缺少末端甲基的腙10，相应跳过二烯的产率为50%(表1，条目6)。对照实验表明，在没有钯催化剂的情况下，反应不会发生(表1，条目7)；然而，反应的效率在很大程度上取决于钯催化剂的选择。例如，PdCl₂(PPh₃)₂以低产率(36%产率)生产跳过的二烯产品(表1，条目8)。较低的温度导致反应更加缓慢(19%的产率，表1，条目9)。使用简单的芳基卤化物，如溴苯，也会导致转化为产品3a/3a′的转化率低(34%产率)(表1，条目10)。反应对芳基卤化物起始材料的性质也很敏感。相应的芳基三氟磺酸酯、氯化物和碘化物在这种转化中也表现不佳。

在优化的条件下，测试了与芳烃偶联剂有关的反应范围。多种芳烃可以以良好的产率偶联以提供跳过的二烯烃，并阐明了几个值得注意的趋势。萘溴化物在该反应中表现良好，以良好的产率生成化合物3a/3a'和3b/3b'(图2)。其他稠合芳烃在该反应中也表现良好，例如2-溴代烷以66%的产率提供3c/3c′(9:1)。这些结果表明了延伸共轭在这些反应中的重要性。在所有情况下，通过1H NMR光谱分析观察到，β-氢化物作为次要产物从侧基甲基中消除，形成反式乙烯基环丙烷3′。如果这些化合物富含电子，溴苯底物也是可行的反应伙伴。例如，4-溴代苯胺以56%的产率生成烯烃3d/3d'(15:1)。3,4-和3,5-二甲氧基溴苯分别以72%和65%的产率生产了相应的烯烃产品3f/3f'(12:1)和3g/3g'(10:1)。最后，多种杂芳基溴化物是该反应的有效伙伴。例如，2-溴二苯并呋喃可提供产品3j/3j’(84%产率，9:1)。6-溴喹啉以70%的产率生产出3k/3k'(9:1)化合物。跳过的二烯单元也被添加到吲哚和咔唑基团中，得到产品3l/3l'(72%产率，16:1)和3m/3m'(81%产率，10:1)。共轭程度较低的5-溴-2-甲氧基吡啶和3-溴噻吩在该转化中表现适度，使这些化合物的产物3n/3n'(11:1)和3o/3o'(18:1)的产率分别为41%和56%。

然后，测试了腙偶联剂的作用范围，发现α-烷基的特性显著影响跳过二烯产物的选择性。由1-丙烯基环戊烷-1-羧醛(11)或其苯环化衍生物(12)衍生的对称腙在优化条件下分别以76%(大于20:1)和88%(18:1)的分离产率产生相应的跳过二烯15和16(图3)。值得注意的是，使用α，α-二烷基腙可获得不易通过乙烯基化方法获得的跳过二烯烃。令人惊讶的是，衍生自4-丙烯基-N-对甲苯基哌啶-4-甲醛的底物13产生了相应的乙烯基环丙烷17′作为独家产物。含α-乙基基团的腙14也产生相应的乙烯基环丙烷作为主要产物，但其选择性较低(40%的合并产率，18/18′，1:4.4)。

中间体8的命运也受到芳基卤化物偶联剂周围的空间环境的影响。当1-溴-5-硝基萘与腙1反应时，得到了反式乙烯基环丙烷20a′、跳过二烯20和顺式乙烯基环丙烷20b′的混合物，分离产率为40%(6:2:1选择性)(图4)。以2-溴-1,3,5-三甲苯和2-溴-1,3-二甲苯为主要原料，分别以45%(21/21′，1:14)和40%的产率(22/22′，1:16)生产乙烯基环丙烷21′和22′。含两个不同α-烷基的腙19与2-溴-1,3,5-三甲苯反应后，以非对映体1:1混合物的形式以69%的产率独家获得环丙烷23'(图4)。作者认为，所观察到的有利于环丙烷的选择性变化是由空间相互作用引起的，空间相互作用提高了C–C键旋转的障碍，以及随后的合成-β-碳消除步骤。

跳过二烯的方法还提供了无法通过乙烯基化方法获得的环丙烷产品。获得独特的芳基取代偕二烷基环丙烷的能力值得注意，并为新拟除虫菊酯提供了一种便捷的方法。拟除虫菊酯的传统合成依赖于菊酸功能化，因此缺乏在环丙烷环上引入非典型基团的能力，例如芳烃和更长的烷基链。

作者发现，跳过的二烯类产品提供了方便的饱和杂环(方案2)。例如，可以使用Hg(OAc)₂和NaBH₄选择性水合3a中的末端烯烃，以46%的产率提供24叔醇。然后在用I₂处理24后进行碘醚化反应，以72%的产率提供作为单一非对映体的四氢呋喃25。此外，用Hg(OAc)₂和no-NaBH₄处理3a可形成环氧化物26(73%产率1.3:1 dr)。3a的加氢反应提供了带有苄基立体生成中心的烷烃27，这使得获得隐手性烷烃成为可能。

作者进行了初步的机理研究，以支持提出的基本步骤(方案3)。首先合成了腙(E)-28和(Z)-28作为立体化学探针。将(E)-28置于优化的反应条件下，作者观察到所需的跳过二烯产物(Z)-29和(E)-(4-甲基五-1,3-二烯-1-基)苯((E)-30)的形成，产率分别为37%和68%。相反，使用(Z)-28产生异构体(E)-跳过二烯(E)-29，(Z)-(4-甲基五-1,3-二烯-1-基)苯((Z)-30)和少量(E)-30(10:1比率)。在跳过的二烯烃产物中观察到的反应的立体特异性和烯烃几何结构的反转符合合成-β-碳消除基本步骤(方案3)。因此，跳过的二烯和乙烯基环丙烷产品很可能从相同的中间体(即，方案1中的8)获得。最后，1,3-二烯(E)-30和(Z)-30的形成通过钯卡宾中间体35发生的协同1,2-烯基位移合理化，因为观察到相应的烯基腙中保留了双键几何结构。使用腙1生成挥发性低分子量碳氢化合物(37，R1=Me，R2=H)也可以解释表1中剩余的质量平衡，以及该反应中需要过量的腙试剂。

作者利用钯催化的交叉偶联方法开发了一种高效合成跳过二烯和乙烯基环丙烷的方法。将跳过的二烯附加到芳基卤化物上的能力代表了对传统方法的重大偏离，并使饱和杂环的后期构建成为可能。该策略依赖于使用α，α-二取代磺酰腙试剂作为偶联剂，作为稳定的环丙基卡宾基当量。α，α-二取代腙试剂的发散反应性严重受腙和芳基卤化物的结构影响，在某些情况下，观察到乙烯基环丙烷是主要产物。该方法为使用商用手性膦配体进行对映选择性催化提供了机会。目前正在进行计算研究，以进一步了解这种转变的机制。

Divergent Reactivity of α,α-Disubstituted Alkenyl Hydrazones: Bench Stable Cyclopropylcarbinyl Equivalents

Nina F. C. Ritchie, Adam J. Zahara, and Sidney M. Wilkerson-Hill* (北卡罗来纳大学, 美国)

DOI: 10.1021/jacs.1c12881