药物化学重要结构之吲唑

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吲唑,又称苯并吡唑。是药物化学中一个很重要的结构。苯环上可以连接其他基团,吡唑上N-H可以作为一个反应团和其他结构连接。

合成条件:

如图所示方法,是由一个邻甲基苯胺作为底物,低温下加入醋酸酐,搅拌0.5-1h,之后再加入醋酸钾,18冠6,并滴加亚硝酸异戊酯,滴加完毕,回流反应10-15h。

反应机理:(个人经验分析,不知道对不对)


该反应分步进行,第一个过程是低温下加入醋酸酐,是苯环上的胺基进攻酸酐的羰基,进而形成酰胺键,即中间态A1。

第二个过程是加入醋酸钾,18冠6,并滴加亚硝酸异戊酯,滴加完毕,回流反应10-15h。这个过程首先是酰胺上的N原子亲核进攻亚硝酸异戊酯上的N原子,异戊醇离去,形成中间态A2(个人认为,这一步没有形成传说中的重氮结构)。苯环苄位甲基上的氢受苯环共轭影响,是相对比较活泼的,在醋酸钾存在下,会丢掉一个氢质子,形成氢负离子,并进攻N=O双键的N原子,形成相对稳定的五元环,在加热环境下,失水形成双键,即形成一个苯并吡唑环这样一个更加稳定的结构。

反应关键点:

  1.  该反应第一步,底物中加入醋酸酐成酰胺键,这一步,一定要低温,苯胺上胺基还是比较活泼的,高温会生产其他杂质。

  2. 低温滴加亚硝酸异戊酯,这个过程一定要缓慢均匀,并控制温度,最好是控制在0-10度以内,以防止生产不必要的杂质,还有高温会导致亚硝酸异戊酯分解,影响反应。

  3.  因为是氯仿做溶剂,用到醋酸钾,所以18冠6在这里作为一个相转移催化剂,起一个分散催化的作用。

  4. A2B的过程需要能量,比较困难,所以要加热,时间也比较久。

  5.  一般亚硝酸异戊酯会加过量,后期加热肯定会部分分解,产生一氧化氮,一氧化氮被氧气氧化后生产二氧化氮,因此,最好氮气保护好,不然冷凝管上肯定是一层红棕色。具体会不会影响到反应,我还不知道。

  6.  后处理,过滤,萃取、水洗、干燥、浓缩即可,反应还是相对干净的,该条件反应收率在70-85%,当然底物不一样,也可能很难反应,以上仅供参考。






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