摘要：醇和羧酸是有机化学中商业含量最丰富、合成用途最广、操作方便的官能团之一。在可见光光氧化还原催化下，这些天然合成基团容易发生自由基活化，由此产生的开壳中间体在之后可以参与过渡金属催化。在本文章中，作者描述了通过N-杂环卡宾(NHC)介导的脱氧和高价碘介导的脱羧的双重组合，醇和羧酸的C(sp³)–C(sp³)交叉偶联。这种温和而实用的镍催化自由基偶联方案用于制备广泛的烷基-烷基交叉偶联产物，包括来自相应叔醇或叔羧酸的高度拥挤的季碳中心。作者展示了该方法在醇C₁-烷基化和形式化同系物以及药物、天然产物和生物分子的后期功能化中的合成应用。

醇和羧酸是普遍存在的天然官能团，具有无与伦比的结构多样性、广泛的合成适用性，在天然和商业来源中具有广泛的代表性。这两个结构基序通常通过古老的酯化反应进行耦合，费希尔和斯皮尔在125年前的第一次迭代中报道了这一反应。这种分离方法的广泛采用一部分可以归因于醇类和羧酸作为高度丰富的有机片段的可取性。相比之下，醇和羧酸直接偶联以形成新的C(sp³)–C(sp³)键仍然是一个诱人但难以实现的目标。作者的团队致力于利用羧酸和醇作为可见光驱动过程中的烷基化剂。作者认为这些激活模式是否可以结合在统一的金属光氧化还原策略中，从而实现醇-羧酸C(sp³)-C(sp³)交叉偶联的长期目标。这项技术将利用醇和羧酸的多功能性、稳定性和便利性，从而为众所周知的酯化协议提供一种现代的正交方法。

近年来，金属光氧化还原催化通过激活和随后交叉偶联先前惰性的烷基片段，如醇、羧酸和C(sp³)–H键，改变了有机合成。特别是，烷基羧酸极易受光诱导氧化还原活化的影响，参与多种转化，包括芳基化、烷基化和胺化等。以类似的方式，醇的自由基脱氧功能化通过多种机制实现。这些方法通常需要预先激活醇底物，需要额外的化学步骤和纯化。此外，均相裂解事件可以释放与过渡金属催化不相容的副产物。为了克服这些挑战，作者团队最近公开了一种替代技术，该技术利用基于N-杂环卡宾(NHC)的试剂实现大量复杂的、结构独特的醇的脱氧甲酰化。NHC试剂与醇底物反应生成富电子中间体，该中间体准备进行原位氧化裂解，释放出可被金属催化剂捕获的烷基。

虽然脱羧基和脱氧的报告已在单独的上下文中描述，但非传统的C(sp³)–C(sp³)片段偶联的主要挑战是确保活化模式与合适的过渡金属催化剂相结合的交叉兼容性。作者将NHC促进的氧化自由基形成与脱羧还原策略合并，以实现氧化还原中性偶联方案。然而，拟议的转化涉及两个烷基自由基的瞬时生成，为了实现有效的交叉偶联，必须对其进行区分。作为设计原则，作者认为，更高取代度的金属-烷基物种的相对不稳定性应有利于通过催化剂控制的自由基分选机制形成所需的产物。镍具有高效捕获和稳定烷基自由基的能力，因此被选为调节键的形成。作者假设镍催化剂将优先以更持久的金属-烷基络合物的形式结合并稳定取代度较低的烷基物种，引导其与更高取代度的自由基交叉偶联(见下文)。如果成功，直接耦合两种最丰富、最通用的烷基源的能力─醇和羧酸─将允许在单步工艺中广泛组合获得富含sp3的产品，从而促进脂肪族基序的实际合成，包括化学空间的广阔区域(图1)。

作者通过图2所示的设计方案实现醇和羧酸的双镍/光催化交叉偶联。首先，将羧酸1与二醋酸盐碘烯预混合以提供活化的二羧酸碘铵2，其可直接在旋转蒸发器上制备而无需额外纯化。醇底物3与苯并恶唑盐NHC-1在温和碱性条件下缩合，形成活化的NHC-醇加合物(4)。光催化剂[Ir(dF(Me)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆(5)[dF(Me)ppy=2-(2,4-二氟苯基)-5-(甲基)-吡啶基；dtbbpy=4,4′-二(叔丁基)-2,2′-联吡啶]的可见光激发产生长寿命的氧化三重态(6，τ=1.2μs，E_1/2^red[*Ir(III)/Ir(II)]=+0.77 V vs MeCN中的饱和甘汞电极(SCE))。激发态络合物6可通过单电子转移(SET)轻易经历4的还原猝灭(优先于2的氧化猝灭；发射猝灭研究见图S8和S15)，以提供还原Ir(II)光催化剂7。瞬时胺基阳离子的快速脱质子生成一个碳中心的自由基，该自由基邻近三个杂原子(8)。在此阶段，随后的β-断裂(密度泛函理论中的ΔG‡<12 kcal/mol；见表S17)释放出芳构化副产物(9)和烷基自由基10，可被镍催化剂12快速捕获，形成镍-烷基中间体13。同时，预成型二羧酸碘铵(2，E_pc=−在1:1二甲基亚砜/甲基叔丁基醚(DMSO/MTBE)中，1.00 V与SCE的电压比为7(E_1/2^red[Ir(III)/Ir(II)]=−1.25 V vs SCE(1:1 DMSO/MTBE)应在裂解和CO2挤出时提供酸衍生自由基11以及再生的Ir(III)光催化剂(5)。最后，镍催化的键形成将提供所需的C(sp³)–C(sp³)偶联产物(14)并重组镍催化剂12。

尽管自由基捕获和键形成的替代序列是可能的，但作者认为镍催化剂应有效区分这两种自由基，并引导它们产生交叉偶联，这是(i)烷基自由基的不同相对稳定性，(ii)镍-碳键强度的差异，以及(iii)受阻烷基自由基捕获自由基的可逆性。文献先例和初步计算研究表明，镍催化剂12应优先结合和隔离取代度较低的烷基10(ΔG=−12.4 kcal/mol(通过DFT)；图S23)，从而促进溶液中更多取代基11的形成。在稳态反应条件下，作者认为这种“自由基排序”机制应该有利于物种11和13的积累(超过10和15)，从中形成键将提供所需的交叉偶联产物。

作者首先在表1所示的模型脱氧甲基化的背景下探索了这个想法。在对反应条件进行广泛评估(表S1-S10)后，最终发现醇基质在MTBE(0.10 M)中与NHC-1(1.10当量)和吡啶(1.05当量)进行了有效的原位缩合，然后在MTBE/DMSO(1:1，0.02 M)中，在光催化剂5(1 mol%)和镍催化剂12(10 mol%)的存在下，在集成光反应器中进行1 h可见光照射(450 nm)后，与碘代二乙酸酯(2.0当量)交叉偶联，以提供优异产率(表1，76%产率)的所需产品。该方案允许直接原位激活醇底物，代表了一种非常实用且非常温和的烷基交叉偶联程序。使用相关的镍盐，如乙酰丙酮或联吡啶连接系统，观察到反应性能降低(条目2和条目3，产率分别为73%和24%)。虽然市售羧酸盐前体MesI(OAc)2在这些条件下仍然是最佳的，但相关试剂苯碘(III)二乙酸酯(PIDA)的使用可使产率降低最小(条目4，71%产率)。减少羧酸盐的化学计量过量是可以接受的(入口5，67%产率)，对于结构复杂或高价值的耦合伙伴可能是可取的。NHC-和碘(III)介导的自由基生成途径都非常容易，绝大多数产物的形成发生在几分钟内(条目6，67%产率)。对照实验表明，铱、光和镍对于产品形成的最佳效率都是必不可少的(条目7-11)，尽管少量交叉偶联产物是在没有12的情况下通过背景自由基偶联形成的(条目8)。

在优化的条件下，作者探索了反应范围(表2)。使用β-丙氨酸衍生物(16)作为羧酸偶联剂，可以在反应条件下成功地交叉偶联伯醇、仲醇和叔醇。在该研究方案中，含有与药物相关的饱和支架的仲脂肪醇是有效的底物，提供含有吡咯烷(17,51%产率)、四氢吡喃(18,62%产率)、哌啶(分别为19和20,62%和63%产率)、二氧六环(21,78%产率)和氮杂烷(22,68%产率)基序的烷基化产物。还可以成功地利用旋转不受约束的二级无环底物以良好的产率(分别为23%和24%，79%和73%)获得所需的产物，并且使用了空间位阻多环醇，例如2-金刚烷醇和外显去冰片，而不会显著降低反应性能(分别为25%和26%，47%和79%)。在两个一级自由基的交叉偶联中观察到显著的均偶联，因为镍催化剂不能有效区分这两种活性物种。尽管如此，使用2当量的活化酸组分，初级脂肪醇可用于以合成有用的产率提供C(sp³)–C(sp³)偶联产物，证明对诸如初级烷基氯化物(27,50%产率)以及醚和受保护胺(28–30,52–75%产率)等官能团的耐受性。值得注意的是，叔醇经历了成功的脱氧烷基化反应，得到了具有受阻烷基季碳中心的产物─烷基-烷基交叉偶联领域的长期挑战。该方案成功地应用于环叔醇和无环叔醇，包括叔丁醇，说明了该方法从现成的起始材料(31-35,57-75%产率)中提供之前难以获得的产品的能力。

关于羧酸偶联剂，作者选择苯丙氨酸衍生的醇底物36，在该反应条件下考察一系列一级、二级和三级烷基酸的性能。使用该技术，一系列次级碳环底物表现良好，提供了大量烷基偶联产物。环丁烷(产率分别为37%和38%，57%和52%)、环戊烷(产率分别为39%和67%)、吡咯烷(产率分别为40%和42%)和四氢呋喃(产率分别为41%和50%)，以及较大的环己烷(产率分别为42%和43%，65%和69%)、四氢呋喃(产率分别为44%和66%)和环庚烷(产率分别为45%和66%)支架，都是可行的偶联剂。市售氟烷基部分可容易地并入这些交叉偶联产物(38和43)─药物合成的一个重要目标是氟调节物理化学性质的能力。次级无环羧酸可以在该反应条件下进行反应，以良好的产率(例如，46，64%的产率)提供烷基化产物。一系列乙酸和初级羧酸成功地进行了交叉偶联，包括带有α-支化和亲电基团的底物，例如羧酸酯(47-50，47-67%产率)。值得注意的是，叔羧酸可以有效地用于制备完全C(sp³)-取代的季碳中心，包括来自单环(51和52，产率分别为61%和47%)和多环(53和54，产率分别为66%和54%)叔酸底物的碳中心。从新戊酸衍生的空间位阻、平面化的叔丁基自由基被成功地用于以良好的产率(55,58%的产率)生成相应的产物。

为了进一步证明这种方法的价值，作者接下来试图在脱氧C1烷基化的背景下部署方案。乙酸衍生的带有同位素或杂原子取代基的C1烷基化试剂被成功用于制备具有氘甲基(56,78%产率)、氨甲基(57,52%产率)和芳氧甲基(58,63%产率)功能性的产品(表3)。此外，使用现成的α-羟基酸作为非常方便和通用的同源试剂，获得了含有苄基(59,70%产率)、乙酰氧基(60,58%产率)和对甲氧基苄基(61,59%产率)保护基团的醇同源产物。最后，为了说明该技术在药物和生物分子后期功能化方面的实际优势，将复杂的醇和酸底物置于该反应条件下。获得了合成有用量的烷基偶联产物，证明了这种合成技术在药物、天然产物和生物分子的后期衍生化中的适用性(表4，62-65，34-80%产率)。

作者在这里介绍了醇和羧酸通过C(sp³)–C(sp³)交叉偶联的合并，作为传统酯化反应的正交片段偶联。通过将NHC介导的脱氧与高价碘介导的脱羧相结合，成功地开发了一种适用于多种脂肪醇和羧酸的双镍/光氧催化技术。展示了这种方法在四元碳中心合成、醇同系物和后期衍生化中的实用性。

Nontraditional Fragment Couplings of Alcohols and Carboxylic Acids: C(sp3)–C(sp3) Cross-Coupling via Radical Sorting

Holt A. Sakai and David W. C. MacMillan* (美国普林斯顿大学默克催化中心)

DOI：10.1021/jacs.2c02062