(杂)芳烃与烯烃的不对称烷基化是一种构建复杂的碳骨架的具有代表性的方法。特别是以烯烃为烷基化试剂的吲哚的不对称烷基化反应，由于吲哚骨架结构具有重要的化学和医药用途，受到了广泛的关注。在手性Brønsted酸或Lewis酸催化下，非活性烯烃与吲哚可以发生分子内不对称烷基化反应，形成高对映选择性的5或6元环(图1a)。此外，导向基团策略已成为吲哚和其他(杂)芳烃对映选择性烷基化的方法，它们依赖于金属络合物与烯烃或吲哚(芳烃)中导向基团的配位，通过分子内传递促进反应性和对映体选择性的有效控制(图1b和图1c)。与在没有导向基团的情况下，吲哚与烯烃的分子间不对称烷基化反应是非常罕见的。

在过去的几年里，以CuH、NiH和CoH为代表的过渡金属催化的不对称加氢金属化反应已经成为构建手性C−C和碳−杂原子键的重要方法。这种转化通常是MH迁移插入烯烃原位生成的手性烷基金属中间体，再被各种亲电试剂取代(图1d)。各种各样的碳亲电试剂包括醛类、酮类、亚胺类、烯丙基/烷基亲电试剂等已被用于映选择性烃基官能团化形成手性C - C键，使用金属氢化物催化亲核吲哚和烯烃的对映选择性烃化反应则比较少见。东北师范大学张前和张鸽团队报道了一种通过CoH介导的氢原子转移(HAT)途径实现吲哚衍生物与烯烃的分子间不对称烷基化反应的方法。除了吲哚衍生物，该方法还可以扩展到其他(杂环)芳香亲核试剂，以优异的区域选择性和对映体选择性合成有价值的手性吲哚和杂环骨架(图1e)。

作者首先以4-甲基苯乙烯(1a)和N -甲基吲哚(2a)为模型底物筛选反应条件，发现在-20℃的CH₃CN溶液中，以PhMe₂SiH为供氢剂，过氧苯甲酸叔丁酯(TBPB)为氧化剂，使用Co(salen)配合物[Co]-6 (3.0 mol%)催化剂反应效果最佳。

接下来作者进行底物拓展，首先研究了各类苯乙烯与N-甲基吲哚2a的反应。包括烷基、苯基、卤素、三氟甲氧基、氯甲基、硼酸频哪醇酯、乙酰氧基、甲氧基和二苯并呋喃在内的各种取代基以及苯乙烯芳环上对位或间位上的反应性炔基都是兼容的。所有反应均顺利进行，得到了相应的产物3a-3t，ee较高(79-97%)。邻位取代苯乙烯可能由于空间位阻而不能转化为目标产物。此外，乙烯基萘(3u-3x)和杂芳基取代烯烃也可顺利反应，所得手性烷基化杂芳烃的收率可达76% ~ 94%。此外，β-取代的内烯烃和茚也可以进行这种转化。结构更为复杂的吲哚美辛、雌酮、异氧环烯衍生物也可顺利转化为相应的产物。缺电子苯乙烯和脂肪族烯烃不能反应(1ak-1an)。

作者接着研究了吲哚衍生物的范围。结果表明，各种N -烷基保护的吲哚，包括乙基、苄基和烯丙基都具有良好的耐受性(4a-4c)。此外，在吲哚环不同位置上具有不同官能团的吲哚得到的产物均具有良好的对映选择性(92% ~ 99% ee)，说明吲哚取代基的对映体选择性对空间和电子效应都不敏感。当使用3-取代吲哚时，在C2位发生烷基化反应(4p)，ee为98%，但收率相对较低。吲哚不需要氮保护，含游离N- H的吲哚也可以有效地转化为相应的产物（4q-4s），ee为90% ~ 95%。N-H吲哚与内烯烃反应(4t)也获得了良好的产率和对映选择性。

作者还研究了其他(杂)芳香亲核试剂，发现3,4-乙烯二氧噻吩和一系列富电子芳烃如苯甲醚和2-萘酚衍生物也是可行的底物，可以得到相应的手性烷基化(杂)芳烃4u-4aa，但吲哚衍生物相比，对映选择性较低。

作者进行了反应机理研究。添加自由基清除剂2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)后，3a的生成受到抑制，得到TEMPO捕获的产物5。该结果表明烷基自由基中间体可能参与了这一转化过程，与Co(III)H介导的HAT过程一致。使用 PhMe₂SiD 对茚进行氘标记实验，得到d-3ag，产率为 58%， 99% D，dr 为 1.4:1（方案 3b），这表明氢来自硅烷，Co（III）H介导的HAT过程不可逆。此外，在标准条件下进行了分子间竞争性动力学同位素效应（KIEs）实验（方案 3c）。 PhMe₂SiH 和 PhMe₂SiD 的 k_H/k_D值为 1.25。底物 2a 与 d1-2a 的分子间 KIE 值 (k_H/k_D = 1.12)。这些结果表明，Si-H 和 C-H 的裂解可能不涉及转换限制步骤。催化剂的对映体组成与产品3a的对映体组成之间的线性相关表明，只有一种手性催化剂可能参与对映体决定过渡态(图3d)。

作者提出了以下催化循环。催化循环始于Co(III)-H物种和钴(III)配合物II的形成。Co(III)-H介导的HAT过程产生金属-/烷基自由基对III。随后，笼式坍塌会产生一种烷基钴(III)中间体IV。对生成的烷基钴配合物IV进行SET氧化，会生成阳离子烷基钴(IV)中间体V。最后，通过亲核取代形成C−C键，生成产物并同时释放Co(II)进行下一个催化循环。作者认为对映体决定步骤可能涉及阳离子烷基钴(IV)与亲核试剂的亲核取代(V→VI)，也可能涉及笼式坍塌(III→IV)形成烷基钴(III)。

总之，作者开发了一种高效且通用的分子间钴 (II) 催化的苯乙烯与（杂）芳烃（包括吲哚、噻吩和富电子芳烃）的不对称烷基化反应，从而提供了具有高对映选择性的烷基（杂）芳烃。机理研究表明，该反应经历了 CoH 介导的与烯烃的氢原子转移 (HAT)，然后是原位生成的有机钴 (IV) 物质和芳香亲核试剂之间的催化剂控制的 S_N2途径。

DOI：10.1002/anie.202201967