具有碳-碳双键的单糖是有机合成中有价值的中间体，这些不饱和糖可以直接获得各种糖苷衍生物以及对映体纯的高度官能化的非碳水化合物产品。例如，糖醛是最广泛和研究最多的不饱和单糖家族，在制备 2-脱氧糖和复合寡糖中被广泛用作糖基化剂，并且代表了合成 C-糖苷的重要前体。不饱和单糖是合成天然产物和生物活性分子的重要组成部分，即使是它们的衍生物在药物化学中也显示出巨大的潜力——扎那米韦是一种唾液酸模拟物，具有用于治疗流感的内环双键，是流感神经氨酸酶的强效抑制剂，可能是最知名的靶向聚糖的药物之一 。而不饱和碳水化合物的功能化是合成各种糖苷衍生物、糖模拟物和对映体纯分子的有效方法。

碳碳双键的化学反应活性研究为不饱和单糖的制备提供了多种策略，其中，诸如亲电加成、环加成、重排和金属化等转化已得到广泛应用，自由基方法， 也收到广大科研工作者的关注。这些方法通常通过添加亲电碳中心和杂原子自由基来实现不饱和单糖双键的官能化。尽管直接获得密集官能化糖苷的途径很多，但这些传统方法通常需要化学计量数量的氧化剂/还原剂和/或危险和有毒的试剂，如自由基引发剂和紫外线照射，因而限制了它们的适用性并影响可持续性。

图1：a) 本综述涵盖的不同不饱和单糖家族的结构和 b) 它们可能的反应性。

近年来，自由基化学在有机合成中经历了令人兴奋和持续的复兴。特别是，在光催化和电催化领域新型技术和突破的推动下，催化自由基方法也被视为为一种富有前景的有机分子转化模式。这些策略能够在特别温和的反应条件下可控地生成反应性开壳中间体，从而克服传统方法的局限性，为可持续的工艺铺平道路，并提供新的合成机会。碳水化合物界也关注到这些催化方法的潜力，并且已经出现了在碳水化合物合成中的应用。在这篇综述中，讨论了不饱和糖催化自由基功能化的最新进展，特别地突出了这些催化方法在反应发明和可持续性方面的优势，当然，还指出了局限性，为进一步研究提出了新的方向。

长期以来，紫外光条件下的自由基方法一直被用于烯糖的功能化，但传统方法通常依赖于恶劣、可持续性差的条件，这限制了它们的适用性。相反，催化自由基方法作为更环保的替代方案，依靠现代活化策略，例如光催化和电催化，借助催化有机分子或过渡金属氢化物配合物，来实现不饱和糖的功能化：1）通过亲电活化以添加亲核试剂，或 2）通过直接加成亲电自由基。这些催化方法为合成 2-脱氧糖苷和氨基糖提供了更可持续的途径。此外，催化自由基方法也为新的反应性提供了可能，比如制备 C-糖苷和全氟糖模拟物，这些化合物在药物化学中具有重要的代谢稳定性和药代动力学特性。

本期为大家介绍由意大利帕多瓦大学的Giulio Goti发表的关于不饱和糖催化自由基反应的近期发展——本综述将讨论最近开发的用于糖醛、外糖和外烯功能化的催化自由基方法，重点介绍它们为新反应提供的机会。在为合成复杂碳水化合物提供新途径的同时，不饱和糖的催化自由基转化克服了通常影响经典方案的限制，例如使用化学计量的氧化剂/还原剂以及危险和有毒试剂；作者还将讨论当前未解决的挑战，为未来的工作提出新的方向，以促进该领域的新方法开发和应用。

作者先后介绍了关于不饱和糖的种类和反应活性(图1)，然后系统地总结和讨论了最近用于修饰不饱和单糖的催化自由基方法依赖于两种主要策略：1)碳碳双键的亲电活化用于亲核试剂仅供和 2)直接自由基加成到 碳碳双键。

图2：光酸催化糖醛1的活化用于立体选择性合成 2-脱氧糖 6。EY：eosin Y。

对活化糖的亲核加成是碳水化合物合成中的相对成熟的策略。特别是，添加氧亲核试剂可以说是获得 2-脱氧糖苷的最有效途径（2-脱氧糖苷是在许多天然产物中发现的相关碳水化合物支架，通常表现出生物活性）。2-脱氧糖的特点是在 C2 处缺乏取代， 这使得他们的立体选择性组装成为一个巨大的挑战。尽管使用有机催化剂或过渡金属配合物的催化糖基化方法已经成功开发，但完全控制立体选择性和抑制不希望的副反应长期以来仍实现。2018 年，Wang 和他的同事发表工作表明，催化自由基方法可以为这一令人生畏的问题提供解决方案，他们开发了一种可见光诱导的光活化方法，用于将糖苷 1 立体选择性转化为 2-脱氧糖苷 6(图2)。

图3：电催化从糖醛1立体选择性合成 2-脱氧糖 6。DME: 1,2-二甲氧基乙烷。

Xiong、Ye 和同事最近也通过基于电催化自由基的方法(图3)完成了从糖醛中高效合成 2-脱氧糖的工作。在该合成方法中，糖醛 1 和醇 5 之间的糖基化使用顺利进行 催化量的 3-溴丙腈作为氧化还原介质，在未分隔的电解池中，碳和铂电极分别作为阳极和阴极。在这些反应条件下，d-半乳醛和d-葡糖醛与多种糖基供体反应生成具有专属α-选择性的相应二糖，而d-阿拉伯醛则显示出专属β-选择性。Glycals 也可以有效地用作几种天然产物和药物糖基化的供体，如糖基化鬼臼毒素 6e 的放大合成所示。最近，同一研究小组报告了一种相关的可见光促进糖基化方案，该方法能够迭代合成长达 20 聚体的寡糖，具有出色的产量和选择性。

图4：电催化从糖醛1立体选择性合成 2-脱氧糖 6。DME: 1,2-二甲氧基乙烷。

亲电子自由基很容易添加到烯酶的富电子双键上。 Xia 课题组最近利用这一策略有效地制备了 1,2-trans-2-amino-2-deoxyglycosides，这是许多低聚糖和糖缀合物中广泛存在的成分，具有重要的生物学作用。具体来说，该方法使用催化 TEMPO 和 N -氟苯磺酰亚胺 (NFSI) 作为以氮为中心的自由基的来源，经过自由基加成到糖醛 1 上，然后用合适的受体 5 进行糖基化，得到具有优异 β-选择性的氨基糖基化产物(图4)。

作者表示尽管自由基反应具有巨大的潜力，但用于精制酶的催化自由基方法在很大程度上仍未得到探索，这表明该研究领域是进一步发现新反应的沃土。事实上，迄今为止报告的大多数方法只关注未取代糖的功能化，而涉及其他类型的烯的反应仍然不发达。此外，仅针对有限类型的自由基物种报道了涉及将开壳中间体直接添加到烯中的策略。因此，该领域的未来进展可能会弥补这些合成空白，从而能够与几个自由基的反应底物比如各种各样的不饱和糖，以实现新的转变。未来的努力还应该针对能够超越底物赋予的立体化学偏好的具有立体选择性的催化自由基过程的开发。理想情况下，这些新方法也适用于未受保护的不饱和糖，从而避免繁琐的保护/去保护步骤，这些步骤通常会影响碳水化合物合成中合成路线的可持续性。只要有可能，未来的研究方法还应努力尽量减少贵重过渡金属的使用。因此作者建议，在开发新的光催化转化过程中，应优先使用纯有机光氧化还原催化剂。