β-内酰胺在不同类别的抗生素中广泛存在，且单环内酰胺已经显示出了良好的生物活性(Scheme 1a)。在合成β-内酰胺的方法中，酰胺的β-C(sp3)-H内酰胺化为从普遍存在的廉价脂肪羧酸中合成β-内酰胺提供了一条新途径(Scheme 1B)。 在过去的二十年中，利用Pd(II)/Pd(IV)催化的新型C-C和C-杂原子成键反应取得了巨大的发展。然而，尽管它们可以作为靶向共价抑制剂，与它们的同源β-内酯相比，β-内酯在pH为7的溶液和血清中都不太稳定。作者最近开发了一种配体，利用TBHP作为末端氧化剂，使氨基酸衍生的天然酰胺发生γ-C(sp3)-H内酰胺化，但该配体不能发生β-C-H内酰胺化反应。因此作者开始开发一个配体，以β-内酰胺化丰富的脂肪羧酸衍生酰胺使用一种实用的氧化剂。本文中，我们报道了利用常见的磺酰基保护基团对脂肪酰胺进行β-C(sp3)−H内酰胺化(Scheme 1C)。

    作者选择使用Ts保护的脂肪酰胺1a作为模板底物进行了反应条件的研究，最终选择了以L16作为配体，Pd(MeCN)₂Cl₂作为催化剂，碳酸铯作为碱，TFE作为添加剂可以显著抑制副产物，TBHP作为氧化剂，可以得到最佳反应条件。

    接下来作者对反应的底物范围进行了研究，该反应对不同取代基、不同保护基的酰胺均可以以不错的收率得到目标产物。

    从实际的角度来看，该反应与其他C - H活化反应相比有几个关键的优点:(1)使用廉价的氧化剂TBHP作为唯一的氧化剂;(2)空气和水分兼容性;(3)可靠放大能力。考虑到主要C - H键的缓慢还原消除，我们的方案提供了一种合成β-未取代β-内酰胺的补充方法，而在使用DGs进行β-内酰胺化时通常无法合成β-未取代β-内酰胺。

    为了证明其合成应用，β-内酰胺产物2a和2e成功转化为三种结构不同的合成产物(方案2):(1)利用NaOMe打开2a的β-内酰胺环，获得具有重要生物学意义的β-氨基酯3a，获得95%的收率，从母酸中分两步正式合成β-酰胺化产物;(2)在LAH存在下还原β-内酰胺2a，获得97%的γ-氨基醇3b;(3) 3b的后续Mitsunobu反应从2a开始，经过两步反应，得到的azetidine产品3c的收率为79%。最后，TBAF在THF中对β-内酰胺2e的脱保护得到3d，收率为40%。

    总而言之，作者已经实现了由带有MPAThio配体的Pd(II)催化剂催化的脂肪酰胺的β-内酰胺化。使用廉价的TBHP作为唯一的氧化剂和磺酰基的常见保护基团使该反应具有高度的实用性和大规模生产的潜力。β-内酰胺衍生物可合成一系列重要的生物支架，如β-氨基酸、γ-氨基醇和氮杂丁。

DOI:10.1002/anie.202207354