分享一篇发表在JACS上的文章：Native Peptide Cyclization, Sequential Chemoselective Amidation in Water，通讯作者是纽约州立大学奥尔巴尼分校化学系的Zhang Qiang教授，他的研究方向聚焦于多肽、糖和糖蛋白的化学合成方法。在这篇文章中，作者开发了一种名为自然多肽环化（NPC）的环肽制备方法。
在生物医学领域，多肽作为治疗药物和生化工具发挥着重要的作用。现有的多肽合成和连接方法依赖于多肽末端残基的预修饰和侧链的保护，这导致多肽的合成和连接成为复杂且劳动密集型的过程。由于缺乏可以兼容所有氨基酸残基的化学选择性方法，目前在未保护肽段上的位点特异性反应，比如直接连接肽段的N端和C端仍然存在重大挑战。作者注意到，在不同pH下，氨基酸侧链具有不同的亲核性。在中性和碱性下，半胱氨酸巯基的亲核性远高于其他残基。而在低pH下，羧基的亲核性会强于巯基。于是作者提出，可以在pH~3的条件下向肽段中加入异腈，使异腈选择性活化亲核性最强的C端羧基。随后N端半胱氨酸巯基进攻形成硫内酯，最后再由氨基进攻硫酯，形成稳定的酰胺键，从而实现多肽的环化。随后作者利用五肽CWNYA作为模型进行了NPC的测试。在异腈的选择上，异丙基异腈具有最好的效果。而在反应体系的选择上，pH在3左右是最佳的，由于在HPLC分离的流动相中会添加三氟乙酸或甲酸，因而将分离得到的质子化多肽直接溶解在水中，即可得到pH在3左右的溶液，从而达到最好的反应条件。后续作者也通过一系列实验测试了NPC方法对氨基酸种类和肽段长度的相容性，导致差向异构化的水平，以及对天冬氨酸和谷氨酸侧链羧基的选择性。总的来说，本篇文章发展了一种可以在未保护的肽段上进行N端和C端选择性连接的环肽制备方法。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c10341文章引用：10.1021/jacs.3c10341
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