有机合成

    有机合成是指利用化学方法将单质、简单的无机物或简单的有机物制成比较复杂的有机物的过程。例如从氢气和二氧化碳制成甲醇；从乙炔制成氯乙烯，再经聚合而得聚氯乙烯树脂；从苯酚经一系列反应制得己二酸和己二胺，二者再缩合成聚酰胺66纤维。目前大多数的有机物如树脂、橡晈、纤维、染料、药物、燃料、香料等都可通过有机合成制得。

   如果说化学的核心是合成分子，那么天然产物——自然界能合成的或已存在的分子的合成，则一直被认为是合成的最高艺术。这些在生物体内发挥不同作用的分子，一直是抗生素、抗癌药物等小分子药物的重要来源之一。从草药治疗中，人类很久以前就意识到了天然产物的药用价值。而直到今天，这些天然产物也经常作为潜在的药物来源被提取、精制和筛选。有些情况下，“民间医学”的实践可以帮助药用天然产物的发现、分离和鉴定。

   1828年F.维勒由无机物氰酸铵合成了动物代谢产物尿素，数年之后H.科尔贝又合成了乙酸，从此有机合成化学获得迅速发展。有机合成大致分为两方面：①基本有机合成。包括从煤炭、石油、水和空气等原材料合成重要化学工业原料，如合成纤维、塑料和合成橡胶的原料，溶剂，增塑剂，汽油等，其产量几乎接近于钢铁的数量级。②精细有机合成。包括从较简单的原料合成较复杂分子的化合物，如化学试剂、医药、农药、染料、香料和洗涤剂等。20世纪70年代以后，有机合成的新领域迅速发展，如一些有一定立体构象的天然复杂分子的合成，一些新的理论和方法如反应机理、构象分析、光化学,各种物理方法分析手段的应用等方面的进展，尤其是分子轨道对称守恒原理的提出，对有机合成化学起着极大的推动作用。

   有机合成不只是合成天然产物，它对催化、材料、食品科学等领域的发展都有重大贡献。合成复杂天然产物的尝试，也可以成为新型合成方法诞生的重要试验场。事实上，许多化学家都认为，一种新型合成方法的发明，要比复杂天然产物的合成本身更有意义：重要的是方法，而不是孤立的合成结果。

   中国使用草药的历史源远流长，在天然产物合成领域也有长时间的探索。使用青蒿提取物治疗疟疾的最早记载可以追溯到公元340年，这一文献记载为屠呦呦等在20世纪70年代分离提取青蒿素带来了灵感。有人说，中国天然产物化学研究在过去十年中进入了“黄金时期”(Zheng Q-Y and Li A. Sci China Chem 2016; 59: 1059–60)。

    机合成之父——罗伯特·伯恩斯·伍德沃德（Robert Burns Woodward）

   中国有非常长的使用天然药物的历史，所以当现代化学进入中国之后，有机化学受到了特别的关注。天然产物的分离和结构鉴定一直是中国有机化学的重点研究领域之一，因为许多有价值的天然产物在自然界中含量非常少，无法满足人们的需求，天然产物的人工合成就变得非常重要。近年来，合成方法学又成为了国内外有机化学领域中最为活跃的部分之一。

   中国有机化学研究的实力是日益增强的（Zhou Q. Adv Synth Catal 2011; 353: 1199–200）。其中的一个重要原因是有机化学是社会可持续发展的重要支撑。随着中国经济的发展，政府希望通过加强基础研究带动前沿科学的创新与技术的进步。国家为鼓励年轻学者创新出台了许多政策。如今的中国充满机遇，许多跨国制药公司都在中国投资建厂或者开展研发工作。

 中国有机合成领域的发展过程中的里程碑意义的事件主要是上个世纪60年代人工合成牛胰岛素、70年代抗疟药物青蒿素的合成研究具有里程碑意义。

   无论在过去还是未来，天然产物都是药物发现的重要来源。大约一半的现有药物是天然产物或其衍生物，但仍有许多未知种类的天然产物有待开发。举例来讲，相比于陆地天然产物，海洋中天然化合物的种类和数量更多，但目前只有很小一部分得到了研究。海洋天然产物将成为药物开发的下一个宝库。

  天然产物合成在今天依旧非常重要。首先，天然产物是新药研发的最重要来源。过去30多年中，美国FDA批准的1000种新药中，有一半是天然产物、天然产物衍生物，或以天然产物结构为基础的合成药物。第二，天然产物合成对于保护自然环境非常重要。许多天然产物在自然界中含量稀少，从自然界中获取这些化合物会导致环境的破坏。抗癌药物紫杉醇就是很好的例子，它在紫杉树中的含量不到0.01%，为了提取这种药物人类已经破坏了几乎所有的紫杉林。第三，天然产物的合成带动了新理论、新反应和新试剂的研究，推动着整个化学学科的发展。

   天然产物等复杂化合物分子可以与酶、核酸等生物大分子发生精确相互作用。但是，这类化合物的化学合成通常是复杂的多步反应，其产量还无法为药物研发提供充足的原料。目前最前沿的有机合成研究致力于寻找效率和选择性更高的合成方法和合成理念，包括立体选择性串联反应和多组分反应等。

    效率是评价有机合成方案最重要的指标之一。高效性包含许多方面：更高的产量、更好的选择性、更高的原子经济性和步骤经济性、更低的能源消耗和更小环境影响，等等。化学家也同样追求合成方法的新颖性和简洁性，但一个新颖和简洁的合成方法，一定也是高效的。如果把有机合成当然是一门艺术。合成艺术是有机化学的最高境界，而实现高效性则是接近这种艺术的基础。

    一个好的有机合成方案应当是具有实用价值的，或者具有足够高的效率，可以用于实际生产，或者能够开拓一个未知的研究领域。

   手性化合物的不同立体异构体通常具有不同的性质，特别是不同的生物活性。所以，得到正确的立体对映异构体对于合成手性药物非常重要。我们在手性分子的立体选择性合成方面已经取得了很大进步，但仍然缺少高效的方法，为此，我们需要研发新的手性催化剂和不对称反应。手性有机金属催化剂是研究的重点，它包括金属原子和手性配体。金属原子是催化剂的活性中心，手性配体则可以将手性引入到产物中。其中，高效手性配体的研发是关键，这也是我们和其他合成化学家正在从事的研究工作。

   完美的有机合成需要在反应过程中控制对映选择性。在某种程度上，我们可以在理论预测和反复实验的基础上制备手性分子，但目前仍然缺少合理的设计和指导原则。我们已经在不对称氢化反应中实现了极高的活性和对映选择性，可以媲美甚至超越酶催化体系。这一成功促使我们对机理展开探索，希望弄清怎样的催化剂是有效的或者无效的，又该如何进一步优化。

做有机合成实验时，常常有一些不注意就会忘记的郁闷操作：

1. 爬板时，忘记取出TLC板，直到溶剂爬到头。

2. 忘记称量瓶重。

3. 分液时忘记及时关闭分液漏斗的旋塞，回头一看什么都没了。

4. 过柱子的时候把产物给弄没了。

5. 柱子走干了。

6. 旋蒸的时候，含产物的烧瓶一头扎进水浴锅。

7. 旋蒸的时候忘开真空…..。

8. 旋蒸时不停的暴沸。

9. 把反应液倒进旋开塞子的分液漏斗。

10. 搅拌子连同反应液一起到进分液漏斗，结果搅拌子搞破分液漏斗。

11. 做NMR时，仅有氘代溶剂，忘加…。

12. 相信自己的记忆力很好，多个样品不写标签，第二天后悔莫及。

13. 忘记开循环水。

14. 相信溶剂绝对纯净绝对无水。

15. 直到要处理反应时，发现少加一底物。

16. 投料时，加错原料。

17. 投料前不确认原料。

18. 投料的过程中，发现反应瓶小了。

19. 淬灭反应时，发现反应瓶太小了。

20. 取样时，搞破瓶子。

21. 计算投料配比时，没有考虑原料的含量。

22. 计算投料配比时，搞错一个小数点。

23. 相信一个不可靠的反应能发生奇迹。

24. 分液时，把产物层丢弃。

25. 搅拌子打破瓶子。

26. 为取出产物，惟有搞破瓶子。

27. 反应瓶滑进油浴锅。

28. 多组分平行试验，混乱了批号。

29. 过夜反应时，循环水管从冷凝器上脱落。

30. 洗瓶子时打破瓶子。

31. 在封闭的体系中进行有气体释放的反应。

32. 萃取时，死活不分层。

33. 切钠块时，打了一个喷嚏。

34. 打开冰箱，忘记关;从冰箱取出试剂，忘记归。

35. 别人拿走你称量好的瓶子。

36. 温控失灵。

37. 冲料。

38. 减压蒸馏暴沸。

39. 使用乙醚，老打瞌睡。

40. 爬板时，别人偷偷的把你的板掉个头。

41. 做减压蒸馏，突然跳闸，倒吸了。

   有机合成过程主要包括两个方面，其一是碳原子骨架的变化，例如碳链的增长和缩短、链状和环状的互相转化；其二是官能团的引入和消除、官能团的衍变等变化。考查有机合成实质是根据有机物的性质，进行必要的官能团反应.

1. 官能团的引入：

在有机化学中，卤代烃可谓烃及烃的衍生物的桥梁，只要能得到卤代烃，就可能得到诸如含有羟基、醛基、羧基、酯基等官能团的物质。此外，由于卤代烃可以和醇类相互转化，因此在有机合成中，如果能引入羟基，也和引入卤原子的效果一样，其他有机物都可以信手拈来。同时引入羟基和引入双键往往是改变碳原子骨架的终南捷径，因此官能团的引入着重总结羟基、卤原子、双键的引入。

（1）引入羟基（-OH）

<1>醇羟基的引入：烯烃与水加成、卤代烃水解、醛（酮）与氢气的加成、酯的水解等。

<2>酚羟基的引入：酚钠盐过渡中通入CO2，的碱性水解等。

<3>羧羟基的引入：醛氧化为酸（被新制Cu(OH)2悬浊液或银氨溶液氧化）、酯的水解等。

（2）引入卤原子：烃与卤素取代、不饱和烃与HX或X2加成、醇与HX取代等。

（3）引入双键：某些醇或卤代烃的消去引入C=C键、醇的氧化引入C=O键等。

2. 官能团的消除：

（1）通过加成消除不饱和键。

（2）通过消去、氧化或酯化等消除羟基（-OH）

（3）通过加成或氧化等消除醛基（-CHO）

3. 官能团间的衍变：可根据合成需要（或题目中所给衍变途径的信息），进行有机物官能团的衍变，以使中间物向产物递进。常见方式有以下三种：

（1）利用官能团的衍生关系进行衍变：如以丙烯为例，看官能团之间的转化：

   上述转化中，包含了双键、卤代烃、醇、醛、羧酸、酯高分子化合物等形式的关系，领会这些关系，基本可以把常见的有机合成问题解决。

（2）通过某种化学途径使一个官能团变为两个，如

4. 碳骨架的变化：

（1）碳链增长：若题目中碳链增长，课本中目前的知识有：酯化反应、氨基缩合反应、不饱和结构与HCN的加成反应、不饱和化合物间的聚合，此外常由信息形式给出，例如羟醛缩合反应、卤代烃与金属钠反应等。

例如：

（3）链状变环状：不饱和有机物之间的加成，同一分子中或不同分子中两个官能团互相反应结合成环状结构。例如，－OH与－OH间的脱水、羧基和羟基之间的反应、氨基和羧基之间的反应等。

（4）环状变链状：酯及多肽的水解、环烯的氧化等。

    当然，掌握上述相关知识后，还要分析要合成的有机物的结构，对比官能团与所给原料的官能团的异同，展开联想，理清衍变关系。同时深入理解并充分运用新信息要注意新信息与所要求合成的物质间的联系，找出其结合点或共同性质，有时根据需要还应从已知信息中通过对比、分析、联想，开发出新的信息并加以利用。只有这样，才能高效率的解决有机合成问题。

    谁是当今世界上有机合成的“最强大牛”？毫无疑问，是大自然。化学家一直试图模仿大自然合成复杂分子的神奇能力，无数的团队都希望能得到某种天然产物的全合成路线，在制药工业中尤其如此。但天然产物的全合成路线往往很长，而且由于其价格昂贵、环境不友好等问题，这些合成化合物远不如那些简单易得的化合物的商业用途广泛。

但是，这些复杂的天然产物分子有时却有着极为神奇的药用效果，普通化合物往往完全不能比拟。例如，极为有效的抗癌药紫杉醇（Taxol），20世纪60年代首次从太平洋杉（Taxus brevifolia）的树皮中提取出来，但由于其含量极少，每0.5克紫杉醇需要砍伐6棵树木才能得到，这意味着进行药物实验要砍掉数百棵大树。

为了保护紫杉树，合成界的研究人员开始对紫杉醇进行全合成。1994年，两个研究组同时完成了该化合物的全合成，这两个史诗般的全合成路线都包括40步。后来发展出的半合成路线，终于使得该化合物能够商业化生产。其中用到了一种叫做10-脱乙酰基巴卡亭（10-deacetylbaccatin，10-DAB）的化合物，该化合物在红豆杉（Taxus baccata）属植物的枝叶中含量极高，可以避免对植物全株的破坏。佛罗里达州立大学的Robert Holton从10-DAB出发，设计了四步的合成路线，其中包括与β-内酰胺类的反应，而β-内酰胺类本身就需要几步来制备。1994年，紫杉醇的生产商百时美施贵宝公司购买了这个半合成路线，并使得紫杉醇很快成为一个“重磅”新药。2002年，他们改用植物细胞发酵直接生产紫杉醇。

红豆杉。

并不是每种复杂的天然产物的合成都能像紫杉醇一样可以走捷径。本文将介绍两个迄今为止最复杂的天然产物的合成路线。这两个天然产物现如今都作为药物在销售，并且都是在海洋生物中发现的。无论您是从批判的角度去看这些反应，或者单纯地从艺术的角度去欣赏，不可否认，它们都具有极为特别的魅力。

Eribulin（艾日布林，商品名Halaven）

软海绵素B（Halichondrin B）能有效地杀死小鼠体内的癌细胞，80皮摩即可起效。但对于合成人员来说，它可是一个不折不扣的“恶魔”，这要从其具有32个立体中心的大环聚酮结构说起，这“邪恶”无比的结构意味着它拥有多达40亿个的异构体——但只有一个具有抗癌活性（小编旁白：还能不能让人愉快的搬砖了？）。

图片来源：rsc.org

20世纪80年代，软海绵素B在多种天然海绵物种中被发现，但每一吨海绵才能提取400 mg的软海绵素B，而仅临床开发就至少需要10 g。从海绵中提取软海绵素B已经不现实了，但它的全合成看起来就像从海绵中提取一样“不靠谱”，不过美国哈佛大学的Yoshito Kishi小组接受了这一挑战。该小组成员之一Frank Fang回忆到，他们在全合成中使用的Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）偶联反应在整个路线中至关重要。“令我印象深刻的另一个特点是中间体结晶的重要性，”Fang补充说。通过重结晶，不仅能简化纯化步骤，还能避免使用昂贵且耗时的柱层析。

图片来源：rsc.org

1992年，他们报道了这一研究成果，利用几个NHK偶联反应，在多官能乙烯基卤化物和醛之间形成C-C键。这种看似毫无头绪的合成路线，长达47步。此时，日本卫材制药公司（Eisai）与Kishi合作研究软海绵素B的构效关系。在研究软海绵素B的中间体时，研究人员发现，一种大环中间体的活性非常好。通过一系列的结构改进，eribulin（Eisai将其商品名定为Halaven）最终脱颖而出，其合成步骤相对简单，且立体中心“仅仅”只有19个，而这也使得该化合物的异构体数目由40亿锐减到“仅仅”16,384个。

Fang于1998年加入Eisai，当时Eisai准备进一步对eribulin的合成进行优化，计划通过三个片段合成eribulin。Fang再次将NHK反应和重结晶用于其中的C14-C26片段的合成，最终达到了千克级的生产规模。eribulin的最终商业合成路线长达62步，这也在一定程度上推高了药价。在英国，一个21天的Halaven疗程，花费高达2000英镑。Fang的团队也在想办法优化方法降低成本，最近，他们给C14-C26片段的合成路线增加了7步以去掉层析过程，这一改动可以让成本及废物生成“逆天地”降低80%（Angew. Chem., Int. Ed., 2015, 54, 5108，DOI: 10.1002/anie.201501143）。

Trabectedin（曲贝替定，商品名Yondelis）

虽然科学家于1969年首次报道了加勒比海鞘（Caribbean sea squirt）提取物可能会延长癌症患者的寿命，但直到38年后，其效果才真正被意识到。其中的活性化合物——海鞘素（ecteinascidins）的结构多年后才被确定，化学家因此发现了一种独特的结构——含有两个或三个四氢异喹啉环，以及一个含硫醚键的10元内酯环。

Credit：WaterFrame/Alamy

美国伊利诺伊大学香槟分校的Kenneth Rinehart在西印度群岛潜水时收集了海鞘，得到了该化合物的专利权并将其授权给西班牙PharmaMar公司。为了生产足够的先导化合物trabectedin以用于临床开发，PharmaMar公司养殖了250吨的Ecteinascidia turbinata（一种海鞘），以从中提取这一化合物。然而，复杂的分离和纯化过程导致trabectedin的产量很低，每吨E. turbinata只能提取不到一克产品。意识到这一过程的难度后，Rinehart与哈佛大学的合成大牛E. J. Corey合作，请他建立一个合成路线。

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Corey的研究小组于1996年完成了这一合成路线，包括四个片段的整合，全部合成路线包括40多步，总收率低于2%。位于该分子中心的一个片段形成稠合的哌嗪环，连接最开始的两个片段。哈佛大学的研究人员利用曼尼希反应得到了该化合物的骨架结构，然后构建10元内酯桥，并在相应的四氢异喹啉的一侧创建醌甲基化物（环外烯烃缀合成环），链末端的硫原子可以从另一面进攻环。“这太出色了，没有化学的改进，市场上永远不会有这种产品，”PharmaMar的研发总监Carmen Cuevas说。

1999年，Cuevas开始利用荧光假单胞菌（Pseudomonas fluorescens）的生物发酵过程生产抗生素safracin B。该分子拥有许多海鞘素的稠环结构，包括稠合哌嗪，这使得哈佛团队所创造的部分合成途径有了更简洁的替代者。然而，它并不含有10元环，且非常不稳定。Cuevas发现，如果在发酵结束时加入氰化钾可以解决该反应的不稳定性，并能得到更稳定的cyanosafracin B分子。“该反应的pH为4左右，这意味着你的周围会充满着氰化氢，”Cuevas说，“这很难实现，因为没有谁会想在这样的条件下工作。”

在三期临床试验的压力下，Cuevas和另外两名PharmaMar公司的科学家需要制备足量的化合物，他们开始对Corey的合成步骤进行改进。他们三人不得不克服一个看似微小，实则极具挑战性的结构差异——cyanosafracin B上的胺，而全合成则要求为醇。在与合作伙伴进行放大前的几个月时间内，他们不断修改保护基策略，最终获得了成功。在2001年底，该方法还是实现了工业化。“进程的速度有点疯狂，”Cuevas回忆到，“我不知道，我们以后是否还能成功复制这一过程。”

图片来源：rsc.org

Yondelis首次于2007年获得欧盟批准用于治疗软组织肉瘤。目前有80个国家在销售该药物，全球年收入超过1亿美元。虽然如今已经对有些反应步骤进行了改进，比如避免色谱纯化和一些中间体的分离，该路线仍然包含18步。