由杯[4]硫脲环己烷二胺衍生物催化的不对称迈克尔加成反应

已经设计，合成了许多上边缘官能化的杯[4]硫脲环己烷二胺衍生物，并用作硝基烯烃和乙酰丙酮之间的对映选择性迈克尔加成反应的催化剂。具有单硫脲基团的最佳催化剂2在水/甲苯（v / v = 1：2）存在下表现出良好的性能。在最佳反应条件下，高达99％的高收率和高达94％ee的中等至良好的对映选择性。详细实验清楚地表明，上缘功能化疏水杯芳烃支架在与催化中心的配合中发挥了重要作用，具有良好的反应性和对映选择性。

关键词： 不对称迈克尔加成反应; 杯[4]芳烃; 环己烷; 硫脲

在过去的几十年中，不对称有机催化在温和条件下作为合成手性分子的工具发挥了重要作用[1-4]。在这些反应中，由于其合成方便性和良好的立体选择性，不对称迈克尔反应是构建通用中间体的有力策略[5,6]。因此，已经广泛研究了该反应的不同版本。值得注意的是，1,3-二羰基化合物与共轭硝基烯烃的迈克尔加成反应对于合成手性硝基羰基化合物非常重要，如生物活性农用化学品和药物[7,8]。尽管在该研究领域取得了很大进展，但仍需要进一步努力合成用于这种迈克尔反应的新型有效手性有机催化剂。

硫脲官能团由于其与底物形成氢键的能力而在有机催化中起关键作用。这可能导致活化形式的底物，从而发生相应的反应[9-11]。例如，雅各布森和他的同事开创了一种有效的手性硫脲催化剂，用于不对称Strecker反应[12,13]。2016年，Hernández-Rodríguez及其同事报道了含有甲基或三氟甲基的双功能硫脲的制备[14]。他们发现在硫脲中使用具有α-三氟甲基的手性部分显示出对迈克尔反应的选择性和产率的积极影响。

超分子催化在过去几年引起了极大的兴趣[15-23]。在这种情况下，杯芳烃是理想的超分子大环支架，用于设计分子受体和有机催化剂，因为它们具有独特的可调分子结构，并且易于在下边缘和上边缘进行功能化[24-28]。有趣的是，它们的疏水腔也具有相转移催化功能[29]。通过将具有催化能力的不同垂饰连接到支架上，这可以为我们提供改善有机和水介质中许多反应的绿色方面的机会[30]。。例如，据报道，与硫脲基团连接的杯芳烃近年来可用于催化不对称的Aldol反应或迈克尔加成反应[31-33]。与杯芳烃的锥形构象中的下边缘相比，上边缘的功能化更具挑战性。值得注意的是，利用上缘功能化杯芳烃的空腔应该更有价值，因为在催化过程中可能同时使用疏水腔和手性位点[24,25]。

最近，我们报道了一系列基于杯芳烃的不同官能化有机催化剂[26,34-38]。例如，我们开发了一种基于杯[4]芳烃的L-脯氨酸催化剂，能够催化水溶液中的羟醛反应，具有优异的对映选择性[35]。作为我们正在进行的开发用于不对称催化的新型有机催化剂的研究的一部分，在本研究中，我们旨在合成新的上缘功能化杯[4]硫脲环己烷二胺衍生物，以催化乙酰丙酮和芳族硝基烯烃的不对称迈克尔加成反应。

催化剂的合成

催化剂的化学结构和合成途径分别显示在方案1和方案2中。一系列上轮辋官能杯[4]芳烃的基于环己烷衍生物的1- 3已经制备。首先根据文献报道[38]制备在上缘具有氨基的杯[4]芳烃衍生物5。然后，通过在碱性条件下与氯代硫代苯基碳酸酯反应将氨基转化为异硫氰基，得到化合物6。随后，使不同的手性环己烷二胺衍生物与杯[4]芳烃基化合物6反应形成相应的取代硫脲。通过该途径，分别得到单取代的伯胺1，单取代的叔胺2和二取代的叔胺3。值得注意的是，对于化合物1的制备，手性单-Boc-保护的环己烷二胺用于偶联反应。通过用CF 3 COOH 处理除去保护基，得到1。此外，为了比较研究杯[4]芳烃空腔的作用，我们还通过与催化剂2概述的类似合成方法合成了模型催化剂4。所有化合物1 - 4 通过NMR光谱和HRMS分析充分表征。

优化反应条件

通常，共轭添加物用于评估新手性氨基取代硫脲的催化活性[33,39]。对于这一点，乙酰丙酮的迈克尔加成反应（8），以β-硝基苯乙烯（7A）被选为模型反应来评价化合物的效率1 - 4为手性有机催化剂（表1，条目1-4）。从表1，可以看出，与使用模型催化剂产率4（仅75％）大于与催化剂获得的那些显著下1 - 3的水（96-99％）。此外，使用催化剂4的反应时间为6小时，其是长得多的相比，在催化剂的情况下，需要1个小时1 - 3。这些结果表明，在催化反应性方面，包含杯[4]芳烃空腔的催化剂优于模型催化剂。这可能是由于在水分子界面形成了多个微反应器，杯[4]芳烃疏水腔吸引反应物并加速反应[35,40]。与相应的含叔胺的催化剂2和3相比，含伯胺的催化剂1显示出差的性能。催化剂2和3表明具有相似的反应性，我们选择单取代催化剂2作为催化剂，根据原子经济学原理进一步优化。