本文使用琼脂糖作为起始材料以产生伯，仲和叔C - 糖苷甘氨酸，包括单糖和二糖结构。所用的半合成方法通常基于多糖控制的水解，然后进行还原胺化。所有反应均在含水介质中进行，无需羟基保护。我们能够确定琼脂水解产物的还原胺化的最佳条件，并克服与这种反应相关的主要困难，并将其延伸至还原脱水糖。过量的乙酸铵，甲基 - 或二甲胺，以及稀释的碱性（pH 11）反应介质的使用被确定为实现提高产量的重要方面，以及减少通常与碳水化合物的还原胺化相关的副产物的量。 。这个策略允许转换3，C-呋喃核糖苷部分，与（+） - 毒蕈碱密切相关。
关键词： 氨基糖; 3,6-脱水-α - L-吡喃半乳糖; 多糖（琼脂）; 保护基团的自由; 还原胺化
琼脂糖（1）是用于描述由属于红藻（红藻）的某些种类的藻类生物合成的含有半乳糖的多糖的术语。它是由二糖重复单元（1→3）-β-D-吡喃半乳糖 - （1→4）-3,6-脱水-α-L-吡喃半乳糖[1]构成的线性生物聚合物。既1和它的精少的版本（或琼脂琼脂）由于在食品工业中，微生物学和实验室科学其广泛的应用是公知的[2,3] 。即使琼脂和纯1这些多糖很容易和商业上可获得，作为药物开发的化学平台的来源，很少被探索。天然存在于琼脂糖结构中的稀有单糖3,6-脱水-α-L-吡喃半乳糖（AnGal）是有价值的支架，因为它是高度官能化和富含手性的单体。确实认为该部分在琼脂寡糖的生物活性中起重要作用[4-6]。
当AnGal似乎在琼脂糖骨架内聚合时，将其作为游离单糖获得的可想到的方式将涉及多糖的糖苷键的切割。未聚合的产物显示AnGal为C-噻呋喃糖基序[7]（参见琼脂二糖，2，方案1），并且由于C-糖苷是化学合成和药物化学的有用部分，琼脂糖水解产物可被认为是有趣的基于碳水化合物的构建单元[8]将用于药物发现。我们小组的一部分利用这种方法合成二氢吡啶糖缀合物[9]和抗病毒硫酸化烷基糖苷[10]。为了扩大AnGal作为合成生物活性化合物的起始材料的效用，我们最近设想其取代的C-噻呋喃糖环可以作为构建毒蕈碱类似物的优良支架[11]。靶向毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChRs）的胆碱能药物历来在医学中用于多种应用[12,13]，并且由于它们作为治疗阿尔茨海默病的候选药物的潜力而最近重新获得了兴趣[14-17]。
为了从AnGal有效地产生毒蕈碱类似物，需要一种适当的策略来放置连接在C-呋喃核糖环上的环外氨基。由于存在与游离AnGal相关的醛水合物部分，这种策略可以通过还原胺化反应进行。尽管还原胺化已被广泛用于有机合成，但在处理碳水化合物时其适用性仍然具有挑战性[18-20]。重排，烯醇化和二聚化是在将单糖或寡糖直接转化成甘氨胺期间可能遇到的缺点之一。考虑到（a）AnGal作为合成与毒蕈碱结构相关的甘氨酸的起始材料的潜力，（b）还原胺化通过短保护基团路线实现这种合成的适合性和（c）兼容性对于含水介质的起始材料和所有反应条件，这里我们提出了通过水解和从市售琼脂中还原胺化得到的单糖和二糖二胺的水半合成。
最初，为了获得用于合成的适当的底物Ç糖苷glycamines 3，7及8（方案2），琼脂糖（1）已提交给部分水解，以产生二糖琼脂二糖（2，方案1）。为此，我们实施了先前描述的水解方法[8]，其在含水TFA中在80℃下进行3小时，得到含有2作为主要成分的粗水解产物（详细程序和NMR分配参见支持信息文件1））。考虑到通过酸水解从1获得含有AnGal或AnGal的寡糖的过程，重要的是注意到3,6-脱水半乳糖苷键比大多数吡喃糖更不耐酸。以这种方式，如果AnGal不是作为游离单糖产生的，则发现它是所得寡糖的还原末端。由于预先存在的3,6-脱水五元环[21]施加的扭转角限制，游离AnGal也不能恢复其在多糖结构中发现的其原始吡喃糖苷形式。结果，2提出了C. - 带有双碳阑尾的呋喃葡萄糖单元，其呈现羟基和醛水合物基团。然而，由于其耐酸性，获得这类产品并非易事。水解条件必须温和，以避免脱水，导致羟甲基糠醛副产物[22]。
然后通过还原胺化直接将含有2的粗制琼脂糖水解产物用于合成伯甘氨酸3，其可以在水性介质中完全进行。通过还原胺化广泛制备单糖的甘氨酸; 然而，制备1-脱氧-1-氨基二糖（由乳糖，麦芽糖和纤维二糖制备的那些）只有很少且费力的例子[23]。我们优化获得3的主要阶段包括评估不同铵盐或氢氧化铵作为氮源对还原胺化反应的影响（表1），条目1-6）。在这项研究中，我们观察到与糖的还原胺化相关的常见副产物[19]（方案1）。测试的所有反应条件（表1）显示由于氰基硼氢化钠缺乏选择性[20]以在醛存在下还原亚胺而存在糖醇4。当使用氯化铵和硫酸铵时（表1，条目5和6），通过质谱法在反应介质中检测到不同的产物（参见支持信息文件1），其可能对应于1-氨基-1-脱氧酮糖（化合物）5）。这被称为Amadori产品[18]由1-脱氧-2-羟亚胺中间体的特征性重排得到。然而，在本发明的工作中经常发现仲胺双 - 二糖6作为副产物。这是用剩余的原料2连续还原胺化3的结果。有机铵盐，乙酸盐（表1，条目3）和草酸盐（表1，条目4）与其无机对应物硫酸盐和氯化物相比提供了优异的产率。本文的还原胺化反应在pH11下进行。虽然典型的还原胺化反应在酸性条件下进行，但碱性环境的使用有利于伯胺的合成。[19]。在碱性条件下，产生增加量的游离碱氨，从而有利于羰基的亲核攻击。此外，碱有助于使亚胺离子中间体去质子化，从而将反应推向亚胺产物[20]。尝试在酸性条件下进行该反应失败，如同其他甘氨酸合成[19]。使用氢氧化铵作为氨源的表1，条目1中概述的实验产生了复杂的混合物，没有形成胺3的迹象。用碳酸铵反应（表1条目2）也以混乱的副产品混合物结束，差的分离产率也是使用详尽的色谱净化的结果。最棘手的问题是避免副产品6。由于其与所需胺3的吸附特性相似，因此难以进行色谱消除6。我们可以通过增加氨的过量（表1，条目7）和稀释反应介质（表1，条目9）来避免6（并显着提高3产率）。这些发现证实了Dangerfield及其同事的工作[19]。实现合理收益率的另一个关键方面3是纯化程序。由于所有的净化步骤均在水性介质中进行，因此巨大过量的铵盐对后处理产生了可怕的影响。用于消除盐的策略是基于使用大量阴离子交换树脂，其通过消除乙酸根离子使得能够通过减压蒸发消除残留的氨。然后浓缩富含氨基糖的级分，并在硅胶上进行色谱分离，用MeOH / 2M NH 4 OH作为流动相。然后用HCl小心地将含有分离的游离碱甘氨酸的水溶液调至pH4.0，得到相应的盐酸盐，得到高质量的NMR光谱。