缩酚酸肽和GHPD侧链的逆合成方案

对于我们的合成，一种新颖的和从芥酸酰胺开始GHPD侧链高效的访问（6），作为所需的C廉价的天然源13 -Fragment被开发。在通过还原和烷氧基羰基化从6得到的Fmoc保护的胺的臭氧分解后，立体中心应该通过亲核加成与所得醛5相当的烯丙基阴离子而产生。

然后将胍形成和臭氧分解，随后氧化成羧酸，然后提供受保护的GHPD侧链构建块3，然后将其与环缩肽片段偶联，得到所需产物1（方案1）。对于环缩酚肽部分的合成，设想了一种会聚途径，其中在将环缩酚肽组装在固体支持物上之后，应将完整的GHPD侧链连接在溶液中。到目前为止，Jolliffe小组仅发表了一篇关于天然fusaricidin的合成，通过溶液中的内酯化和随后的侧链与环化缩酚肽的连接进行闭环[10]。。由于宏观内酯化方法存在非对映选择性问题和低产率，因此决定进行树脂上的头 - 尾大环内酰胺化[11]。Cudic和同事使用类似的策略来合成fusaricidin A的类似物，其中12-氨基十二烷酸的树脂偶联与晚期胍基化反应合成，得到非天然的12-胍基十二烷酸侧链[12]。。为了减少线性步骤的数量，在我们的案例中，受保护的胍基被包括在侧链构件中。该策略将允许在固相合成中组装完整的肽核心并且在没有大量过量的GHPD侧链构建块的情况下进行溶液相偶联。因此，Cudic的SPPS方法应该与Jolliffe采用的后期耦合的优点相结合。

C 13 -Fragment制备从芥酸酰胺（起始6）在三个简单的操作。用氢化铝锂还原酰胺，然后进行Fmoc保护和臭氧分解，得到醛5，三步产率为57％

通过对映选择性Duthaler-Hafner烯丙基化[13]以高产率和94％ee 的钛络合物15制备高烯丙基醇。由于转化率低，尝试用BINOL-钛催化剂进行催化Keck烯丙基化失败[14] ; 然而，尽管在另一种全合成中Maruoka-Keck烯丙基化的经验很好，但在这种情况下转化并不令人满意[15]。用三氟甲基胍14保护和胍基化后，将高烯丙基醇12进行臭氧分解和Pinnick氧化，得到保护的GHPD酸3，总产率为14.3％。

根据标准SPPS Fmoc方案使用NMP中的HATU和NMM手动合成肽核心[16]。为了保护苏氨酸单元，将其转化为2,2-二甲基化假脯氨酸（ΨMe ，Me'Pro）。据报道，该方法通过稳定酰胺键的顺式构型和在肽中作为转角诱导剂起作用来提高大分子内酰胺化的产率[17-20]。在Ψ Me中，我”临单元原来不与DIC / DMAP在酯化过程中是完全稳定[12]作为双酰化产物18可检测到（方案3）。

不幸的是，我们在产生的NMR光谱（强度3：1）中观察到两个信号集，这些信号集不能归因于可变温度和NOESY NMR实验所证明的构象异构体或旋转异构体。

这些结果以及Cochrane还报告了由于大环内酯化过程中差向异构化引起的问题这一事实表明在环化或酯化过程中发生了部分立体化学完整性损失[11]。差向异构化的位点无法确定，但最有可能的是，D-Ala残基受到影响。

由于无法通过HPLC观察或分离假定的非对映异构体，因此用混合物进行下一步骤。在THF 中用H 2 / Pd-C 除去Cbz基团时，我们遇到了由溶剂的开环反应产生的N - （4-羟基丁基）产物25的形成（图4）。据报道，这种副反应用于不稳定的THF [22]，而在我们的情况下使用稳定的THF。