摘要：在催化剂存在下，糖烯（1,2-不饱和的环状碳水化合物衍生物）通过烯丙基重排在C1处进行的取代反应，这种反应叫做Ferrier重排。糖烯能够通过该反应转化为十分有价值的2,3-不饱和糖苷。本综述总结了近年来各种类型催化剂应用于Ferrier重排反应的最新进展，包括其合成，机理和2,3-不饱和糖苷的应用。

关键词：Ferrier重排，2,3-不饱和糖苷，催化剂

Abstract: The substitution reaction of glycal (1,2-unsaturated cyclic carbohydrate derivative) at C1 by allyl rearrangement in the presence of a catalyst is called Ferrier rearrangement. The glycal can be converted into a very valuable 2,3-unsaturated glycoside by this reaction. This review summarizes recent advances in the application of various types of catalysts to Ferrier rearrangement reactions, including their synthesis, mechanism, and application of 2,3-unsaturated glycosides.

Keywords: Ferrier rearrangement, 2,3-unsaturated glycoside, catalyst

前言

碳水化合物是地球上最丰富的有机分子，在这些分子中，糖苷对于开发新药或生物学研究的新工具有着突出的作用。糖苷作为重要的化合物，广泛存在于药物，天然产物分子中。由于可以在碳水化合物结构中进行一系列修饰以获得稳定的化学活性化合物，因此几十年来糖苷已经变得越来越重要。其中2,3-不饱和糖苷是许多药物及天然产物等复杂结构的合成中间体^[1-2]。通过对糖环上双键进行氢化、羟化等反应，可以合成许多具有生物活性的化合物。2,3-不饱和糖苷也是很多具有生物活性化合物分子的关键砌块。如，化合物G21[7-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-(1→4) -(6-O-acetyl-hex-2-ene-α-D-erythro-pyranosyl)genistein] (图1)通过体外试验显示细胞抗增殖作用，化合物G21能够以10 µmol/ L的浓度完全阻断增殖细胞的生长^[3]。

图1 G21

2,3-不饱和糖苷是一种合成聚糖的关键中间体，已有大量文献报道各种合成2,3-不饱和糖苷的方法，这些方法可以归纳为以下五种主要方面：1)Fraser-Reid和Boctor提出的邻位二硫酸盐的还原消除^[4]; 2) 钛硅分子筛1(titanium silicalite 1，TS-1)催化过氧化氢氧化呋喃衍生物的方法^[5]; 3) Diels-Alder(DA)反应^[6-7]; 4) 通过烯烃复分解合成2,3-不饱和糖苷^[8-9]； 5)Ferrier重排^[10]。相比于其它获得2,3-不饱和O-糖苷的合成方案，Ferrier重排具有反应体系简单，时间短，对体系要求较低，产率高等优点，所以Ferrier重排是科研工作者最常用的合成2,3-不饱和糖苷的化学方法。所谓Ferrier重排，是指在Lewis酸存在下，糖烯形成氧鎓离子中间体6，而后亲核试剂进攻C1位形成糖苷。1914年Emil Fischer在水中加热三-O-乙酰基-D-烯糖时发现此反应。后来1969年经过Robin Ferrier等人^[11]的系统研究，扩展到O-,S-, C- N-, P-和卤代等亲核试剂。

一、Ferrier重排

Lewis酸作为Ferrier重排的催化剂具有反应时间短，方便等优点，所以Lewis酸被认为是Ferrier重排最有效的催化剂。Ferrier重排的早期研究使用简单的路易斯酸催化剂如BF₃·Et₂O^[11]。氧鎓离子（化合物6）的异头碳（C1）可以与O，S，N或C型亲核试剂反应以提供各自的糖苷。亲核试剂可以在糖环的α和β两侧发生进攻，因此，Ferrier重排通常获得α和β异构体的混合物。根据Gómez等人^[12]的研究，在这种类型的反应中，α和β选择性可以由几种反应因素控制，如：催化剂，异头效应，糖苷取代基，溶剂等。

图2 Lewis酸催化下的Ferrier重排机理

Lewis酸作为Ferrier重排最有效的催化剂，已有大量的的研究工作者报道金属盐作为Lewis来催化Ferrier重排，如FeCl₃、InCl₃、BiCl₃、Yb(OTf)₃等。但是由于Lewis酸催化剂由于其催化活性高、反应条件温和，金属盐作为简便易得的Lewis酸，近年来仍有大量科研工作者致力于开发使用不同金属盐作为Lewis酸来催化Ferrier重排。

2014年，D. James Bound^[13]在Synthetic Communications上发表以0.1 eq ZnBr₂作催化剂，在CHCl₃中并于400 W微波中反应15 min-120 min，即可得到全乙酰化葡萄糖烯与苯酚类化合物以及一系列醇亲核试剂的重排产物。

图3 ZnBr₂催化的Ferrier重排

2014年，Batthula Srinivas等人^[14]在Synthesis上报道使用RuCl₃作催化剂催化全乙酰化葡萄糖烯与醇、含有一个裸露的羟基的糖受体的Ferrier重排。该体系仅需要0.02 eq的催化剂即可以以中等至优秀的产率(62%-98%)得到产物。相比于ZnBr₂体系，其选择性没有太大的优化，但是其产率有所提高。而且该体系将亲核试剂的范围拓展到含有裸露羟基的糖以及氨基酸等。

图4 RuCl₃催化的Ferrier重排

2014年Sudhir Kashyap课题组^[15]在Synelett上发表以Cu(OTf)₂催化全乙酰化葡萄糖烯和醇的Ferrier重排反应。使用0.1 eq Cu(OTf)₂作催化剂，将各种受体包括糖类，氨基酸，天然产物和羟胺衍生物与全乙酰化葡萄糖烯偶联。该方案提供了简便有效的Ferrier糖基化，用于合成2,3-不饱和O-糖苷，产率高（76% - 96%），异头选择性较好（α:β > 85:15 to α only）。该体系的另一个亮点是该方法对一些敏感官能团（如Fmoc保护的苏氨酸甲酯）的耐受性。

图5 Cu(OTf)₂催化的Ferrier重排

2014年，陈沛然课题组^[16]在Tetrahedron Letters上发表以Y(OTf)₃做Ferrier重排的催化剂，拓宽了Ferrier重排的催化体系。陈课题组发展的该体系不仅适用于醇，也适用于当硫醇做亲核试剂。值得一提的是，当使用Y(OTf)₃做催化剂时，不仅可以催化C3位上是易离去的乙酰基保护的葡萄糖稀和鼠李糖烯的Ferrier重排，也可以催化C3位上为不容易离去的苄基保护的糖烯的Ferrier重排反应。

为了进一步拓展Ferrier重排中亲核试剂的范围，2015年，陈沛然课题组^[17-18]通过使用Tm(OTf)₃或Gd(OTf)₃作为催化剂，通过Ferrier重排来进行2,3-不饱和糖苷的合成。从全乙酰化葡萄糖烯(8)和3,4-二-O-乙酰基鼠李糖烯，获得一系列2,3-不饱和O-，S-，N-和C-糖苷。而且两个均体系适用于亲核性较弱的酰胺，磺酰胺等，从而合成N-苷。在两个体系下，烯丙基三甲基硅烷脱去TMS作为烯丙基亲核试剂制备α取代的烯丙基糖苷。此外，TMSCN作为氰基化试剂成功合成出了α-氰基糖苷。值得一提的是，当使用Gd(OTf)₃作为催化剂，C3位含有不易离去的基团如3,4,6-三-O-苄基葡萄糖烯也可以以中等至良好的产率获得2,3-不饱和糖苷。

图6 在Gd(OTf)₃或Tm(OTf)₃作用下的Ferrier重排

随着经典的金属盐作为Lewis酸催化Ferrier重排的深入研究，其中产物的立体选择性、催化剂难回收、对环境不友好等问题日益突出。所以近年来也有许多科研工作者继续开发新型的催化剂来催化Ferrier重排，来解决金属盐催化Ferrier重排中产物的立体选择性、催化剂难回收、污染等问题。

1.1、过渡金属催化的Ferrier重排反应

某些特殊的过渡金属由于其含有较多的空的d轨道与配体和糖环上氧鎓离子或双键的配位作用，较大的金属及其配体占据了糖环的α或β面，从而控制产物的β或α的选择性。这些方法通常比较温和，而且只需要低的催化剂负载量。目前过渡金属催化主要和金属Pd以及Au有关。

2007年，Hien M. Nguyen^[19]开发出钯催化的立体选择性形成α-O-糖苷的新方法(图7)。该策略依赖于钯 - 二芳基膦催化剂 - 糖供体络合来控制异头选择性。它不依赖于糖上保护基团的性质，因此不需要复杂的保护基团。并提出其机理(图8)为钯-膦催化剂与亚氨酸盐上的氮和葡萄糖烯双键的可逆配位形成钯-烯烃络合物，随后经历迁移插入以形成氧鎓钯-σ络合物。庞大的二芳基膦配体阻止亲核试剂接近16的β面。结果，立体选择性地将1-萘酚加成到α面上，随后脱去一个三氯乙酰亚胺基，形成最终产物。在该催化循环中，1-萘酚作为亲核试剂和质子供体起作用以促进脱三氯乙酰亚胺基步骤。总的来说，其α立体选择性控制主要由于Pd与C3位上三氯乙酰基亚氨基的N与Pd的配位作用，使得醇更容易从α位进攻。但是此体系只适用于C3位是三氯乙酰亚胺基取代的糖烯，而且此体系需要有机锌来活化底物。

图7 钯催化的Ferrier重排

作者提出了如下的反应机理，首先二苯腈二氯化钯和膦配体发生配体交换，苯腈离去。亚胺作为配体和钯配位，脱去阴离子氯离子生成中间体15，由于亚胺的导向作用，金属Pd完全在糖的α面，这也是α选择性的来源。之后发生分子内的电荷迁移，生成中间体16，由于中间体16的Pd位于竖直键上，这使得氧鎓离子的β位由于空间位阻无法被亲核试剂进攻，因此亲核试剂只能从α面经过得到中间体17，中间体17再离去金属Pd和三氯乙酰胺得到α选择性的2,3-不饱和糖烯14。

图8 钯催化的Ferrier重排反应机理

2017年， M. Carmen Galan课题组^[20]报道了一例Pd催化下的Ferrier重排反应。全乙酰化葡萄糖烯与不同的羟基化合物在二乙腈二氯化钯催化下合成出一系列的2,3-不饱和糖苷。该反应体系条件温和，立体选择性合成出α选择性的O-糖苷，但其立体选择性受亲核试剂的影响较大，Boc保护的L-3-羟基丙氨酸的α选择性仅有3:1，但N-羟基琥珀酰亚胺的α选择性高达99:1。尽管M. Carmen Galan报道的催化体系成功催化全乙酰化葡萄糖烯的Ferrier重排。

图9 Pd(MeCN)₂Cl₂催化下的Ferrier重排

作者提出了如下的反应机理，首先钯催化剂二乙腈二氯化钯和醇发生交换，脱去氯化氢生成烷氧基钯物种A；全乙酰基-D-葡萄糖烯发生分子内电荷转移脱去乙酸根，生成氧孤对电子参与的化合物并和Pd配位生成中间体，烷氧基Pd物种的负电中心烷氧基作为亲核试剂进攻α位，脱去Pd，生成产物α选择性的O-糖苷。机理说明了α选择性的来源于Pd与平面配位后的空间效应，将烷氧基限制在α面进攻。

图10 Pd(MeCN)₂Cl₂催化下的Ferrier重排机理

2019年，张强课题组^[21]在ACS Catalysis上报道使用香豆素类似物作为亲核试剂，在0.05 eq的Pd(OAc)₂以及0.075 eq的Xantphos催化下与C3、C4位是碳酸酯保护的糖烯进行Ferrier重排，利用金属钯和膦配体络合物和C3、C4位的空间位阻，使得金属占据α面，实现具有优异的选择性β:α > 30:1的碳苷产物。该体系只适用于C3、C4位上是碳酸酯保护的糖烯，C6位上的基团对反应产物的产率及选择性未见明显影响。

图11 C3、C4位上为碳酸酯保护的糖烯与香豆素类似物的Ferrier重排

作者提出如下机理，首先Pd(OAc)₂在膦配体作用下生成零价Pd，Pd(0)与糖环的双键进行配位，糖环脱去一个CO₂分子，从而形成烯丙基Pd物种。由于空间位阻效应，Pd占据了糖环的α面。与此同时，含有吸电子基的香豆素类似物在碱的作用下失去一个质子，从而使得香豆素的γ位有亲核性，从β面进攻糖环的C1位，脱去Pd，形成具有高度β选择性的碳苷。

图12 C3、C4位上为碳酸酯保护的糖烯与香豆素类似物的Ferrier重排机理

2018年，黄年玉等人^[22]报道使用Ph₃PAuCl和AgOTf催化炔丙酯与全乙酰化葡萄糖烯的Ferrier重排。炔丙酯在Ph₃PAuCl和AgOTf下形成联烯作为Ferrier重排的亲核试剂，该体系能适用于一系列苯环取代的炔丙基羧酸酯。由于氧鎓离子的构象以及亲核试剂的进攻位置，导致产物为α异构体。通过计算也发现其α异构体的能量远低于其β异构体的能量，计算结果与实验结果一致。

图13 炔丙酯在Ph₃PAuCl和AgOTf作用下的Ferrier重排

1.2、非金属催化Ferrier重排

相较于金属催化，非金属催化相较于金属催化有价格低廉、制备简单，对环境的污染较小，对反应体系要求不高，易于分离和回收等优点。近期也有一些学者将非金属催化应用于2,3-不饱和糖苷的合成中。

2014年，Subba Reddy课题组^[23]发展使用I₂催化Ferrier重排。使用等摩尔量的分子碘，实现了具有不同N-亲核试剂的三-O-乙酰基-D-葡萄糖的氨基糖苷化，例如氨基甲酸叔丁酯，氨基甲酸苄酯，氨基甲酸乙酯，对甲苯磺酰胺和甲磺酰胺。温和的中性条件以良好的收率得到相应的N-糖基酰胺，具有优异的α-立体选择性。使用碘做催化剂简单，方便。该报道是关于使用分子碘的aza-Ferrier重排的第一份报道。

图14 I₂催化胺作亲核试剂的Ferrier重排

在单质碘催化Ferrier重排基础上，2015年Uthaiwan Sirion课题组^[24]发展使用卤素互化物IBr催化全乙酰化葡萄糖烯与醇的Ferrier重排反应。相比于使用1 eq I₂催化该反应，使用IBr只需要0.2当量就可以成功催化该反应体系，虽然其能以高产率提供了20个相应的糖苷产物实例。

图15 IBr催化的Ferrier重排

2017年，陈和善等人^[25]将非金属催化拓展到2,3-不饱和碳苷的合成中。他们在Glycoconjugate Journal上报道使用0.6当量TMSOTf催化C3位含有乙酰基或苯甲酰基保护糖烯与苯乙炔的Ferrier重排，从而进行碳苷的合成。最终能以50%-70%的收率并以α:β > 19:1的选择性得到产物。该方法发展了一种非金属催化剂TMSOTf用于催化未活化的苯乙炔与糖烯直接进行糖碳苷的合成，具有选择性好，反应时间短，底物适用性广，立体选择性好等优点。

图16 TMSOTf催化的Ferrier重排

作者提出如下机理，首先全乙酰化葡萄糖烯在TMSOTf作用下产生Ferrier重排的中间体氧鎓离子，同时产生游离的三氟磺酸根负离子[OTf]^-，随后苯乙炔的端位上的碳在氧鎓离子的α面进攻，伴随着弱的亲核试剂[OTf]^-对苯乙炔的进攻，首先生成了另外一种中间体苯乙烯碳苷三氟磺酸酯(35)，然后在80℃下进行进一步消除反应，生成了具有α选择性的最终产物36。

图17 TMSOTf催化下的Ferrier重排机理

1.3、负载型催化剂催化Ferrier重排

前文所述催化剂无论是Lewis酸、过渡金属催化剂还是非金属催化剂，它们一般都是一次性使用，在回收再利用上都有一定的困难，而且金属离子对环境很容易产生污染。为了减小污染、降低成本和增加催化剂的循环使用次数，这大大地减少了催化剂的使用量，提高了催化剂的催化效率。通过固载催化剂来改变催化剂与固体载体之间的物理或化学作用，改善Ferrier重排的立体选择性、提高催化活性是可期的。

我们课题组周家芬^[26]在2010年Synlett报道使用H₂SO₄和4Å分子筛两相催化Ferrier重排。该研究发现当单独使用H₂SO₄，Ferrier重排不能发生，只有再加入4Å分子筛时才可以催化重排的发生，说明了两相对于该反应的必要性。这也启发了我们组后续开发负载型催化剂的研究工作。该反应体系能够快速地反应，产率高，后处理简单。而且该催化剂可以克级规模地制备重排产物。而且该反应体不仅系适用于一些简单的醇受体，还适用于甾体醇。

2016年，我们课题组孙国圣^[27]发展了一种Fe₃O₄@C-SO₃H磁性催化剂，该催化剂在循环五次的情况下仍可以达到90%的收率，循环性能好，可考虑应用于工业化生产中。该体系不仅适用于一些简单的醇受体，还适用于苯酚、对甲氧苯酚、对溴苯酚等一些酚受体，还适用于带有裸露的羟基的糖受体。该催化剂不仅可循环，而且后处理极其方便，仅需要用磁铁就可将该种磁性催化剂与反应液分离。这也代表了我们未来的研究方向。由于绿色环保的意识逐渐普及，催化剂的研究发展趋势也必然是方便易回收可循环的催化剂。

图18 负载型酸催化剂催化的Ferrier重排

二、2,3-不饱和糖苷的应用 

Pd广泛应用于催化氢化2,3-不饱和糖苷的反应^[28], 张贵生课题组^[29]开发了一种从2,3-不饱和O-糖苷中获得2,3,6-三脱氧糖。最初，作者促进氢化钯催化偶联反应，以获得化合物40和43，然后利用三苯基磷、DEAD与取代基叠氮化物(DPPA)在C4位经过Mitsunobu反应获得产品41和44（图19）的反应。

图19 2,3-不饱和糖苷的双键的氢化反应

由Srivastava等人^[30]研究了糖环上羟基加成反应，或者也称为羟基化反应。作者描述了在标准条件下(KMnO₄，THF和H₂O)的2,3-不饱和糖苷的双键的顺式羟基化，得到化合物46和48，产率分别为64.4%和61%。应该注意的是，羟化反应通常发生在糖环的空间上更易接近的面上，因此是立体特异性反应。(图20)。一些研究人员进一步研究了2,3-不饱和糖苷的双键羟基化反应，比如使用OsO₄氧化糖环上双键成顺式的双羟基化合物^{[31,32, 6]}，Annalisa使用DMDO将糖环上双键氧化成环氧化合物，再在HClO₄中进一步反应成反式双羟基化合物^[33]。

图20 2,3-不饱和糖苷的双键的羟化反应

2016年，Paulo H. Menezes等人^[34]用C3位上含有裸露羟基的2,3-不饱和糖合成一系列具有抗肿瘤活性的药物。其中化合物50能以25 µg/mL的浓度对NCI-H292、MCF-7、HL60、HEP-2等肿瘤细胞有97.2%-100%的抑制作用。

图21 抗肿瘤活性药物50的合成

当然，除了对2,3-不饱和糖苷中双键的氢化、羟化，抑或是对C3位上羟基的还原可以合成一系列及其有价值的化合物之外，也可以通过Ferrier重排将具有生物活性的分子与糖环结合到一起，生成更有价值的活性分子。如2018年，我们课题组丁泽坤^[38]通过Ferrier重排，将具有抗菌活性的5-羟甲基糠醛(HMF)通过Ferrier重排与糖环结合到一起生成一系列化合物对K₅₆₂细胞有抗肿瘤作用，其中化合物51和化合物52能以100 µg/mL对K₅₆₂细胞分别有41.3%和71.0%的抑制作用。有希望继续开发2,3-不饱和糖苷应用于抗肿瘤药物的合成。 

图22 具有抗肿瘤活性的化合物51和52

2,3-不饱和糖苷也是一些抗肿瘤活性药物的关键砌块，如2015年Barbara Richichi小组^[36]合成化合物53，并发现化合物53对黑色素瘤细胞有有效的抑制作用，特别是在抑制黑色素瘤细胞的迁移和侵袭性。根据他们的研究，化合物53也能有效的抑制黑色素肿瘤的发作。

图23 化合物53

由此可见，2,3-不饱和糖苷是一种极其重要的化合物，它在抗肿瘤药物及其他药物的合成、天然产物全合成等方面有着非常光明的应用前景。

到目前为止，Ferrier重排反应是一种值得研究的2,3-不饱和糖苷的重要合成方法。经过一个多世纪的发展，已经开发出多种多样的催化体系，包括质子酸催化，路易斯酸催化，过渡金属催化，非金属催化，负载型催化剂催化。尽管已知很多反应条件用于获得具有高产率和高α-选择性的不饱和糖苷，但仍然出现新的催化剂（均相和非均相）。通过使用过渡金属，立体选择性获得α-或β-不饱和糖苷的反应条件的发现。在这种情况下，继续开发绿色环保的负载型催化剂应用于 Ferrier重排的需求是非常紧迫的。由于广大科学研究者对2,3-不饱和糖苷的合成的兴趣，预计这些领域将进一步发展。

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