铜催化下的芳酰胺化

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芳香卤参与反应 

      铜和铜盐催化的芳酰胺化反应(Goldberg coupling)是一种简捷而且廉价的有机合成方法,该反应自从上世纪初发现以来,在实验室和工业化中得到了广泛的应用。目前使用这一方法的主要困难是反应条件通常比较苛刻。这包括:(1)反应温度一般是140℃,甚至更高;(2)部分的反应需要一个摩尔或更多的铜参与反应;(3)一般需要在高极性而且毒性较大的溶剂中进行。如何进一步优化反应条件,使之能够满足实验室和工业合成的要求,是研究 Cu 催化反应中的重点。令人鼓舞的是,近的研究表明,选择合适的铜盐、溶剂和配体能够使得交叉偶联反应在较温和的条件下进行。

      九十多年后, Ukita 报道了几种芳香溴和碘代物和芳酰胺在以DMF为溶剂,120℃ 下,碳酸钾为碱可以顺利反应。

     Buchwald首次报道用 1,2-二胺类化合物做配体,K3PO4, K2CO3 和 Cs2CO3 做碱,在极性溶剂里, 芳香卤化物与酰胺反应可以在 100℃的条件下进行,并能得很好的收率 。  该反应体系广泛用于溴代芳烃或碘代芳烃与芳酰胺,包括烷基酰胺在较温和的条 件下得到很好的收率。随后的报道中,该方法也应用到了芳香氯的芳基化反应中。在反式-N, N’-二甲基-环已二胺做配体时,不太活泼的芳香氯可以成功地参与芳基化反应。 

      而且,文章中实例也表明:铜催化的芳基化反应由于不受底物中含有活性氢或含硫 化合物等官能团的影响而较钯催化的芳基化反应更为适用。文章中讨论了加入的配体与铜催化剂的络合以促进催化剂的溶解。另外,一些亲核的酰胺可以与催化剂络合以降低催化剂的活性。因此,加入络合强的配体可以阻止这种配位作用,使反应顺利进行。Kang 和 Padwa也报道了用二胺类做配体使噻酚和呋喃顺利进行酰胺化。

     酰胺和芳香溴也可以在没有配体存在下,在NMP中用微波加热下反应得到芳酰胺产 物。

铜盐 

      作为催化剂,铜盐是重要的反应条件之一。对于铜盐的选择要求其催化效率高,反应条件温和,而且稳定容易制备。Buchwald等9在对N-苯基甲酰胺氮芳基化反应的研究中,发现铜盐的选择是反应的关键之一(如下Scheme)。根据他们的报道,选择CuI时转化率和产率都可以达到97%,而选用CuO 时转化率只有3%,产率低于0.5%.  值得指出的是CuI 容易制备,在空气中能够稳定保存,价格也十分低廉。因此,使用CuI来催化中等规模的有机合成是可行的。 

表格一:不同铜盐对酰胺偶联反应的影响 

配体 

     对于铜催化的交叉偶联反应,通常认为配体会阻碍反应的进行。但是近的研究发现,适量地添加配体(一般10~20%)能够显著地提高反应的活性。Buchwald比较系统地研究了碳-氮交叉偶联反应中二齿胺配体的作用。 

       在比较十三种配体的作用之后,发现二胺的空间结构对于催化的效率影响不大。而重要的影响因素则是二胺上氮的取代基的数目及取代基的位阻,N,N’-二甲基乙二胺 3 和11比未取代的二胺1,8,9和10有更高的活性。N上有位阻较大取代基的13(异丙基)和12(乙基)则降低了芳酰胺化的反应速率,如果在N原子上有更多的取代基如7,则配体失去活性。在大多数情况下,作者推荐使用配体3和11,而且配体11较配体3更好一点。当芳酰胺化难于进行时,配体的选择将会显出其重要性。 

    此外,对于一些特殊的条件,比如溶剂有一定的配位作用(如吡啶)或者底物自身有配位作用(如氨基酸),不使用配体也可以得到较为理想的结果。 

    关于配体对反应的作用,Buchwald认为配体的存在有助于提高铜盐的溶解性,阻碍催化剂的分解,减少副产物的生成,从而有利于反应。然而,这样的解释目前还缺乏具体的实验证据。关于Cu催化偶联反应中配体如何与Cu盐及各种反应中间体相互作用并改变它们的结构和能量,还需要更为细致的研究。 

      值得指出的是,迄今人们发现Cu 催化的偶联反应所需要的配体大多是含氮、氧的有机物。这一点与Cu较硬的酸性符合。与Pd和Ni催化所需要的有机瞵配体相比,含氮、氧的配体不仅毒性较小,而且稳定性明显增强。就这一点而言,Cu催化的偶联反应具有显著的优越性。 

 溶剂 

      溶剂的选择影响到反应相能否均匀平稳,反应物能否充分接触使反应完全,反应温度如何控制,以及是否存在溶剂效应等。由于过渡金属催化的交叉偶联反应并非总是均相反应,溶剂的选择就显得更加重要。 

      通常碘代物参与的芳酰胺化反应在大多数非质子溶剂如甲苯、二氧六环、THF,甚至DMF中都可以顺利进行。极性大的酰胺、乙酰胺和乳酰胺用DMF做溶剂要好于甲苯做溶剂。大部分的报道认为极性溶剂对铜催化的偶联反应至关重要。尽管异丙醇与水等质子性溶剂可以使用,非质子性极性溶剂往往给出佳效果。 


       碱的选择也起到了一个非常重要的作用。芳基碘的芳酰胺化,K3PO4的效果好。如果改用 K2CO3, 则反应会慢很多。一般情况下, 芳基溴比芳基碘的反应慢很多。有 些情况下,芳基溴的酰胺化用 K3PO4做碱效果会很差,换成 K2CO3做碱则会好很多。研究表明,酰胺脱质子的速度与芳酰胺化的速度成正比。如果酰胺脱质子过快,则会由于形成钝化的铜盐络合物阻碍芳酰胺化的进行(见下图)。也就是说对于酸性强度高的酰胺或反应活性弱的卤代芳烃尽量用弱碱。 

       另外,作者通过对比酰胺和所用碱的pKHA 得到一个有趣的结论:所用碱的pKHA要小于酰胺的pKHA,否则碱需要随反应的进行逐渐加入。这类反应中常用K2CO3, K3PO4, Cs2CO3等无机碱,无机碱在非极性溶剂中稳定,溶解度小,这样可以确保酰胺脱质子速度与芳酰胺化的速度相匹配。并且所用的无机碱越干燥,反应收率越高,所以反应中好在无水无氧的条件下进行。尤其是当底物中含有杂环的时候,氧气还能导致底物氧化,需要无氧条件。 

       需要指出的是苯甲酰胺与芳基碘的芳基化可以在室温下进行,而且在反应体系中加入一当量的水可以促进反应的进行。这可能因为小量的水可以促进无机碱如Cs2CO3的溶解,加速酰胺的脱质子速度,从而提高反应速度。但其它酰胺一般来说对水不太敏感,对于较于难反应的酰胺,体系中有水反而会对反应有抑制作用。这也是因为酰胺的脱质子速度会大于芳基化的速度造成的。 

合成示例一 

Representative Procedures: N- (2-Methylphenyl) acetamide  

     A Schlenk tube was charged with CuI (9.6 mg, 0.050 mmol, 5.0 mol %), acetamide (90 mg, 1.5 mmol), and K3PO4 (430 mg, 2.03mmol), evacuated, and backfilled with argon. N,N′-Dimethylethylenediamine(11 ul, 0.10 mmol, 10 mol %), 2-iodotoluene (128 ul, 1.01mmol), and dimethylformamide (1.0 mL) were added under argon.  The Schlenk tube was sealed with a Teflon valve and the reaction mixture was stirred at 80℃ for 23 h. The resulting pale brown suspension was allowed to reach room temperature and filtered through a 0.5 ×1 cm pad of silica gel eluting with 10 mL of ethyl acetate. The filtrate was concentrated and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (2 ×15 cm; hexanes-ethyl acetate 1:4; 15 mL ractions). Fractions 8-16 provided 143 mg (95% yield) of  the product as pale yellow fine needles. 

合成实例二:


      An Schlenk tube was charged with CuI (9.6 mg, 0.050 mmol, 5.0 mol %), amide (60 mg, 0.25 mmol), and K3PO4 (100mg, 2.0eq), evacuated, and backfilled with N2.  ethylenediamine(30 ul, 10 mol %), iodotoluene (62 mg, 1.2eq), and 1,4-dioxane (2.0 mL) were added under N2.  The tube was sealed with a Teflon valve and the reaction mixture was stirred at 120℃ for 48 hrs.  The resulting suspension was allowed to reach room temperature and filtered through a 0.5 ×1 cm pad of silica gel eluting with 10 mL of ethyl acetate. The filtrate was concentrated and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (2 ×15 cm; hexanes-ethyl acetate 1:4; 15 mL ractions). We can obtain 63 mg (80% yield) product as white solid. 




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