三氟啶磺隆的合成

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三氟啶磺隆可以由中间体3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-磺酰胺和2-氨基-4,6-二甲基嘧啶偶联得到。后者可以大量得到,前者目前有3条合成路线。


合成路线一是选用2-氯-3-羟基吡啶为起始原料,首先选用苄基保护羟基,然后和硫脲反应,接着通入氯气氧化再氨化,最后在钯碳的催化下氢解脱保护得到3-三氟乙氧基吡啶-2-基磺酰胺。


合成路线二同样是选用2-氯-3-羟基吡啶为起始原料,首先与对甲苯磺酸三氟乙酯反应,再与硫脲反应得到2-巯基-3-三氟乙氧基吡啶,通入氯气后氨解得到3-三氟乙氧基吡啶-2-基磺酰胺。


合成路线三是以烟酰胺为起始原料,首先发生Hofmann降解得到3-氨基吡啶,然后被过氧化氢氧化后氯代得到2-氯-3-氨基吡啶,重氮化后再用三氟乙醇醇解得到2-氯-3-三氟乙氧基吡啶,再与硫氢化钠反应得到2-巯基-3-三氟乙氧基吡啶,用次氯酸钠氧化得到3-三氟乙氧基吡啶-2-基磺酰胺。


3条路线相比,合成路线一选用苄基保护羟基,而且脱保护要用贵金属催化,后两条路线步骤较短,不用保护羟基,直接反应。


在已有的合成路线的基础上,笔者同样选用不保护羟基的方法,以2-硝基-3-羟基吡啶为起始原料,首先和甲磺酰氯反应,然后和苄硫醇发生亲核取代,和2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯发生醚交换,再经过次氯酸钠的氧化,氨气氨化得到目标中间体,最后和2-氨基-4,6-二甲基嘧啶偶联得到三氟啶磺隆。

图1  三氟啶磺隆的合成路线


1 试验部分


1.1 主要仪器与试剂

Bruker AVANCE (核磁共振波谱仪600 MHz) 和Agilent 400 MHz;maXis超高分辨飞行时间质谱仪(maXis)。


所用试剂无特殊说明均为市售分析纯试剂,由国药试剂或萨恩化学技术(上海)有限公司提供。


1.2 三氟啶磺隆的合成

1.2.1 2-硝基吡啶-3-基甲磺酸盐的合成

在50mL的茄形瓶中加入2-硝基-3-羟基吡啶(1.4g,10mmol)、三乙胺(1.39mL,1.3eq)和10mL二氯甲烷,将所得溶液冷却至0 ℃,然后缓慢滴加甲磺酰氯(1mL,1.3eq)。滴加完毕后,温度升高至室温反应1.5h,反应结束后加入少量稀HCl和NaHCO3溶液洗涤,用乙酸乙酯萃取,得到的有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,得到化合物1为深黄色油状物,质量为2.02g,不作进一步提纯。


1.2.2 2-(苄硫基)吡啶-3-基甲磺酸盐的合成

在50mL的茄形瓶中加入化合物1(2.02g)、苄硫醇(1.29mL,1.1eq)和15 mL N,N-二甲基甲酰胺,冰浴下搅拌。将氢氧化钾(1.9g,1.4eq)溶解于4.4 mLH2O中制备30%的氢氧化钾水溶液,冰浴下将氢氧化钾溶液缓慢滴加至上述溶液中。滴加完毕后继续冰浴反应1h,反应结束后将混合液倒入盐水中,用乙酸乙酯萃取,得到的有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,柱层析得到化合物2为淡黄色固体,质量为1.51g,前两步总产率为51%。试验数据:1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 – 7.26 (m, 2H), 7.25 – 7.23 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.17 (s, 3H).


1.2.3 2-(苄硫基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的合成

在50 mL的茄形瓶中加入化合物2(1.48g,5mmol)、2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯(1.6g,1.8eq)、碳酸钾(1.03g、1.5eq)、10 mLN,N-二甲基甲酰胺,在120 ℃油浴下反应2 h。反应结束后,加入水淬灭,用乙酸乙酯萃取,得到的有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,柱层析得到化合物3为白色固体,质量为1.2 g,产率为80%。试验数据:1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (dd, J = 4.2, 1.9 Hz, 1H), 7.44 – 7.40 (m, 2H), 7.33 – 7.28 (m, 3H), 7.26 – 7.21 (m, 2H), 7.02 – 6.99 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.35 (q, J = 8.1 Hz, 2H)。


1.2.4 3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-磺酰胺的合成

在100mL的茄形瓶中加入化合物3(1.49g,5mmol)、15mL二氯甲烷、10 mL浓盐酸,将所得溶液冷却至-5 ℃,然后缓慢滴加有效氯含量为8%的次氯酸钠(18.5mL,10eq),滴加完毕后室温搅拌1.5h,反应结束后,用乙酸乙酯萃取,得到的有机层用无水硫酸钠干燥,旋干后加入10mL二氯甲烷,冷却至0 ℃,然后通入氨气20min,旋干溶剂,柱层析得到化合物4为白色固体,质量为0.78 g,产率为61%。试验数据:1HNMR (400MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 4.99 – 4.91 (m, 2H).13CNMR (101MHz, dmso) δ 151.01, 148.63, 141.40, 128.53, 123.95, 122.65, 65.79。


1.2.5 三氟啶磺隆的合成

在50 mL的茄形瓶中加入化合物4(1.28g,5mmol)、4,6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶(1.6g,1.2eq)、10mL乙腈,冰浴降温至0 ℃并缓慢滴加三乙胺(0.8mL,2eq),滴加完毕后室温下搅拌1h,反应结束,旋干溶剂,残液中加入少量稀HCl洗涤,然后用乙酸乙酯萃取,有机层用无水硫酸钠干燥后柱层析得到化合物5,质量为1.88g,产率为86%。试验数据:1HNMR (400MHz, DMSO) δ 12.75 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.99 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H). 13CNMR (101MHz, DMSO) δ 172.04, 158.26, 157.79, 151.41, 150.89, 141.70, 127.18, 125.64, 81.43, 66.61, 54.33。



2 结果与讨论


在该路线的合成步骤中,最为关键的是第4步化合物4的合成。这一步是氧化反应,选用的氧化剂是次氯酸钠,首先苄硫基团和次氯酸钠发生氧化还原反应,生成亚磺酸中间体,然后氯离子进攻取代得到磺酰氯,因此次氯酸钠作为氧化剂需要过量,得到的中间体磺酰氯再被氨气氨化得到化合物5。首先,在盐酸加入量和反应时间不变时,于-5 ℃下改变次氯酸钠的加入量,考察次氯酸钠的用量对磺酰氯产率的影响,见表1。

试验发现,随着次氯酸钠用量的增加,反应产率得到了提高,当次氯酸钠的加入量是反应物的10倍时,生成磺酰氯的产率最高,达到74%,继续提高次氯酸钠的用量对反应产率的影响并不大。


由于这一步是氧化反应,在滴加次氯酸钠过程中,会出现反应体系温度升高的情况,一旦温度升高,就会发生副反应。为了防止副反应对磺酰氯产率的影响,笔者采用低温缓慢滴加的方法。在盐酸、次氯酸钠加入量和反应时间不变时,考察了滴加温度对于磺酰氯产率的影响(表2)。


试验发现,当滴加温度高于0 ℃时,反应产率较低,可能有副反应发生,当温度降低至-5℃以下时,能有效抑制副反应的发生,产率提高至74%。因此,最终选择滴加温度为-5℃。

笔者首先尝试将得到的磺酰氯缓慢滴加至氨水,发现反应效果不佳,原料在长时间的反应条件下都不能反应结束,因此选择将得到的磺酰氯溶解在二氯甲烷中,然后通入氨气氨化,氨化的过程很快,效率很高,因此需要控制通入氨气的时间。在恒定温度为0 ℃时,通入不同时间的氨气,考察氨化时间对磺酰氯产率的影响(表3)。

试验发现,氨化时间为20 min时的效果最好,收率能够达到82%,继续延长反应时间,反而会使产物转化为杂质,收率降低。



3 结论


本合成路线主要选用2-硝基-3-羟基吡啶为起始原料,首先经过两步取代反应,然后发生醚交换,再氧化、氨化,最终偶联得到产物三氟碇磺隆。本合成路线反应条件易于达到,可工业化应用。


来源:《世界农药》第二期


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