芳基卤化物和有机金属试剂的催化交叉偶联是合成联芳基的有效工具（Scheme 1A）。最近，非预官能团化底物的氧化性C-H/C-H偶联已成为一种新的替代方案（Scheme 1B），但其开发仍然是一个挑战。因此，选择性非金属催化的C-H/C-H偶联的开发意义重大。酚类，特别是不对称酚衍生的联芳基广泛存在于自然界、生物材料和催化剂的配体中，其制备方法通常需要多步骤预官能团化或保护基操作和/或金属的使用。因此，未保护酚的非金属氧化偶联引起关注，但避免自偶联充满挑战（Scheme1C）。目前，利用其他方法已实现了酚的非金属交叉偶联（Scheme 1D）。亚砜可以用于改变酚配偶体的反应性，从而为其氧化偶联提供另一种方法。近日，曼彻斯特大学David J. Procter课题组开发了一种酚与各种亲核试剂（如其他酚、芳烃和1,3-二酮）的非金属氧化交叉偶联方法（Scheme 1E），用于合成联芳基、2-芳基-1,3-二羰基化合物和苯并呋喃，该成果发表于近期Chem. Sci.（DOI: 10.1039/C9SC05668H）。
（图片来源：Chem. Sci.）
首先，作者用亚砜4a处理苯酚1a，经三氟乙酸酐（TFAA）活化，再加入2a可以91%的收率得到偶联产物3a。在3、6和7位含溴、甲氧基、苯基、氰基和酯基的2-萘酚以及1-萘酚、苯酚及其甲基醚衍生物均可以耐受该偶联反应（Scheme 2）。此外，芘与1a偶联生成3r。苯酚偶联配偶体（Ar1）也可以多种多样，其邻位与一系列亲核配偶体偶联，得到相应的产物。在标准条件下，用1,2,4-三甲氧基苯处理4-甲氧基苯酚可以使双芳基化产物3ab'的收率提高至46%；而用2.2 eq.亚砜4a和2.0 eq. 1,2,4-三甲氧基苯可以将3ab'的收率提高至80%。有趣的是，通过对偶联条件进行调整，可以得到偏向单或双偶联产物；当用CH2Cl2/TFA（1:1）为溶剂时，有利于单芳基化产物的形成。最后，该氧化偶联可以克级规模进行。
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1,3-二羰基化合物可以用作第二亲核配偶体（Scheme 3）。利用1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮处理1a得到6a。将邻位偶联产物进行环化可以得到苯并呋喃产物，如4-甲氧基苯酚可以得到芳酰基[b]苯并呋喃6e。
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基于对三芳基化合物3ab'和3ac'的合成兴趣（Scheme 2），作者设想了一种迭代过程，即将苯酚与两个不同的亲核配偶体依次进行非金属的氧化偶联（Scheme 4）。例如，将4-甲氧基苯酚与1,2,4-三甲氧基苯偶联得到3ab后，再经1,3-二甲氧基苯处理得到不对称的二芳基苯酚7a。1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮也可以用作第三亲核配偶体，并得到C7位芳基化的苯并呋喃7c和7h。
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基于以上研究，作者提出了氧化交叉偶联的可能机理（Scheme 5A）：首先，用TFAA活化亚砜4a得到酰氧基硫鎓盐II，然后其与苯酚偶联配偶体经间断的Pummerer反应生成芳氧基硫鎓盐I。随后，第二配偶体进攻第一配偶体的邻位或对位导致C-C键形成并释放出3-甲基苯并噻吩。通过对照实验（Scheme 5B），作者验证了羟基在第一配偶体中的重要作用，并表明苯酚的活化是通过中间体I进行的。然而，作者无法检测或分离出该中间体，需要进一步研究确切的苯酚活化的机理。此外，作者还发现两个亲核配偶体的加料顺序很关键（Scheme 5C），表明活化的亚砜I和第一苯酚配偶体形成芳氧基硫鎓盐的过程快速且不可逆，并且芳氧基硫鎓盐中间体具有显著不同的反应性。
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结语：
David J. Procter课题组开发了一种亚砜介导的酚与各种亲核试剂如苯酚、1,3-二酮和芳烃之间的非金属氧化交叉偶联方法。该交叉偶联的关键在于：与第二亲核配偶体偶联之前，通过间断的Pummerer反应捕获和反转第一亲核配偶体的反应性。此外，在该偶联反应中未观察到自偶联，避免了替代的Pummerer反应和重排过程。
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