由于亲核的氮中心可以调节极性或者直接参与键的形成，氮中心自由基（NCR）已被用作高效的合成中间体。此外，原位生成的氮中心自由基可以引发随后的C(sp3)-H键裂解，并最终通过HAT过程实现远程官能化。三氯乙酰亚胺作为亚氨自由基前体引起了研究人员的关注，并通过光化学、热化学和电化学方法成功应用于醇的β C-H胺化反应中。然而，由于1,6-HAT的七元环过渡态在动力学上不如1,5-HAT的六元环过渡态稳定，因此醇的选择性C-H胺化反应尚未有报道。另一方面，化学家们仅报道了过渡金属催化的类似β C-H胺化反应，并合成了多种二氢咪唑和二胺衍生物。近日，哈尔滨工业大学（深圳）理学院史雷教授利用SOMO-HOMO转化的双自由基阴离子经非共价相互作用实现了亚胺酸酯和脒的β或γ选择性C(sp3)-H胺化（Figure 2）。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI: 10.1002/anie.202008806）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
研究初期，作者对亚胺酸酯1的β C-H氨基化反应条件进行优化，发现在蓝光LED照射下，邻苯二甲酰过氧化物（PPO）和CsI可以协同促进反应进行，并以91%的收率得到β-氨基醇（Figure 3，entry 1）。对照实验证明可见光是必须的。随后，非环和其它环状二酰基过氧化物的筛选结果表明环状二酰基过氧化物的效果较好，反应以96%的收率得到目标产物。此外，改变亚胺酸酯1中的R基团均导致收率降低，这表明CCl3为最佳官能团（entries 5-8）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最优条件下，作者考察了该反应的底物范围（Figure 4）。连有给电子或吸电子官能团的三氯乙亚胺酸酯平稳地经历了分子内胺化反应，随后水解生成β-氨基醇（3-17）。萘和噻吩也是兼容的，以良好收率得到相应产物。此外，连有叔β C-H键的醇和仲醇（23-28）能有效地进行β-胺化反应。此外，作者利用该策略还实现了小分子药物的后期衍生胺化，并以优异的收率得到相应的产物（31-35）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者考察了含有活化苄基γ位的亚胺酸酯的活性（Figure 5）。在类似条件下，反应经1,6-HAT顺利进行γ-选择性胺化，并生成所需的二氢-1,3-噁嗪45。对这类γ-胺化产物进行水解，可得到一系列苄胺46-56，收率中等，并且反应过程中没有检测到β-胺化产物。作者进一步将该策略应用于二氢咪唑衍生物的合成。连有不同电性取代基的脒类化合物以中等收率转化为相应的二氢咪唑（59-65）。然而，底物66中的N中心自由基并没有捕获苄基氢，而是与碳碳双键发生更快的5-exo-trig环化形成67。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于机理实验结果和DFT计算，作者提出了一个可能的机理（Figure 11）。环状二酰基过氧化物与碘离子结合原位生成的中间体L，其在可见光照射下进行O-I键均裂，产生双配位自由基阴离子M和碘自由基。在分子内碱基的卤素键结合力作用下，中间体M的酰氧基自由基有效地促使亚胺酸酯中的N-H键直接均裂，形成关键的亚胺自由基P和副产物O。氮中心自由基P经区域选择性的1,5-或1,6-HAT转化成碳中心自由基Q，它被碘自由基快速捕获以生成烷基碘化物R。最终，经亲核N原子的进攻和水解得到β-或γ-氨基醇T。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
综上所述，作者发展了一种可调控的双自由基阴离子介导的方法实现了亚胺酸酯类化合物的β-和γ-选择性胺化和脒的β-胺化反应。在可见光照射下，该策略可以高效地制备多种β-和γ-氨基醇和二氢咪唑，并且还可应用于生物活性分子的后期官能化。重要的是，氮中心自由基可以经罕见的1,6-HAT获得γ-氨基醇，这也证明了这类合成中间体实用性。
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