基于芳环的轴手性骨架不仅是众多手性配体、手性催化剂的核心骨架，同时也广泛存在于天然产物和药物活性分子之中。因此，基于芳环的轴手性骨架的催化不对称构建吸引了众多科研工作者的强烈关注。其中，轴手性苯乙烯或芳基烯烃骨架存在旋转能垒较低、构型稳定性较弱等特点，因此，此类骨架催化不对称构建已成为该领域的一个挑战性问题。近日，江苏师范大学石枫教授课题组开发了一种构建轴手性苯乙烯骨架的新方法，即通过催化动力学拆分的策略高立体选择性地同时获得两种基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯化合物（J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.0c00208）。
轴手性骨架，特别是基于芳环的轴手性骨架不仅是众多手性配体、手性催化剂的核心骨架，同时也广泛存在于天然产物和药物活性分子之中。因此，基于芳环的轴手性骨架的催化不对称构建吸引了众多科研工作者的强烈关注。近年来，构建轴手性联芳环骨架、杂芳环骨架、苯甲酰胺骨架等众多轴手性骨架的策略相继被开发出来。其中，催化不对称构建轴手性联芳环、杂芳环骨架的策略发展地尤为迅速。与之相比，轴手性苯乙烯或芳基烯烃骨架的催化不对称构建却发展地十分缓慢，这主要是由于此类骨架存在旋转能垒较低、构型稳定性较弱等挑战性问题（图1）。
图1. 催化不对称构建基于芳环的轴手性骨架的发展概况催化不对称构建轴手性苯乙烯或芳基烯烃骨架的策略非常有限，目前主要有两种（图2）。一种是有机小分子催化下苯乙炔衍生物的不对称加成反应，另一种是钯催化下芳烃与卤代物或烯烃的不对称偶联反应。因此，开发新型高效的策略以实现该类轴手性骨架的催化不对称构建，具有重要的意义。此外，轴手性苯乙烯或芳基烯烃骨架的种类也十分有限。因此，设计或发现新型的轴手性苯乙烯或烯烃-芳烃骨架、开发高效的策略以实现该类骨架的催化不对称构建，已经成为一个迫切需要解决的科学问题。
图2. 催化不对称构建轴手性苯乙烯或芳基-烯烃骨架的已有策略氧化吲哚是一类重要的杂环母核，是许多天然生物碱和药物分子的核心结构单元。但是，基于氧化吲哚的轴手性骨架却鲜为人知，虽然氧化吲哚母核很有可能给轴手性骨架带来一些独特的性质。江苏师范大学石枫课题组一直致力于催化不对称构建吲哚类手性杂环骨架的研究（For reviews: Chem. Commun., 2018, 54, 6607; Acc. Chem. Res.,2020, 53, 425; Chem. Eur. J., 2020, 10.1002/chem.202001397）。2016年，该课题组发现在布朗斯特酸(B-H)催化下，靛红和邻氨基苄基吲哚可以发生缩合反应，产生一种新型的基于氧化吲哚的苯乙烯骨架（Synthesis, 2016, 48, 4548）。他们发现此类骨架具有轴手性，是一类新型的轴手性苯乙烯骨架（图3）。随后，该课题组开展了该类骨架的催化不对称构建的研究。但是，他们发现手性布朗斯特酸(B*-H)无法控制该反应的对映选择性，只能得到外消旋的轴手性苯乙烯化合物。因此，非常迫切需要开发其他有效的策略，以实现该类基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯骨架的催化不对称构建。
图3. 新型的基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯骨架的发现为了实现此目标，动力学拆分这一策略引起了石枫课题组的注意，这是由于对外消旋化合物的催化动力学拆分是获得光学纯化合物的一种强有力的策略，尤其是当其他策略不能有效地控制对映选择性的时候，该策略更显得尤为重要。事实上，催化的动力学拆分已成为获得轴手性联芳环化合物的一种重要策略。但是，该策略却一直没有应用于获得轴手性苯乙烯类化合物。因此，该课题组设想，催化的动力学拆分策略或许可以成为对映选择性获得该类基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯化合物的有效策略（图4）。虽然这种策略具有一定的可行性，但是仍然存在许多挑战性问题，主要包括：（1）寻找到合适的拆分试剂，使其能够与基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯发生反应；（2）采用合适的手性催化剂，使其催化轴手性苯乙烯的两种阻旋异构体参与反应时，能够产生足够的速率差异；（3）解决轴手性苯乙烯化合物旋转能垒低、构型稳定性弱的问题。
图4. 对映选择性获得基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯的策略与挑战为了解决这些挑战性问题，石枫课题组基于对有机小分子催化不对称构建轴手性吲哚骨架方面的研究经验（Angew. Chem. Int. Ed., 2017,56, 116; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 3014; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 15104; Chin. J. Chem., 2020, 38, 543; Chin. J. Chem., 2020, 38, 583），设计了手性磷酸催化下基于氧化吲哚的苯乙烯化合物与吖内酯的动力学拆分反应（图5）。选择吖内酯作为合适的拆分试剂，是由于吖内酯可以被该类苯乙烯化合物的氨基进攻，发生开环反应；选择手性磷酸作为动力学拆分的催化剂，是由于手性磷酸可以和两个反应物形成氢键，从而使轴手性苯乙烯的两种阻旋异构体参与反应时，能够产生足够的速率差异。即在手性磷酸催化下，构型匹配的一种阻旋异构体与吖内酯的反应速率远远大于构型不匹配的另一种阻旋异构体，从而得到光学纯的产物，同时拆分出光学纯的反应物。此外，采用温和的反应条件，使其与轴手性苯乙烯化合物具有低的旋转能垒、弱的构型稳定性等特点相兼容。
图5. 通过催化动力学拆分获得基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯的反应设计值得注意的是，该反应不仅可以为获得基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯化合物提供一种有效的策略，而且可以为合成兼具轴手性与中心手性的二酰胺衍生物提供一种强有力的方法。因此，通过一个反应，可以同时获得两种基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯化合物，即“一箭双雕”。最初，作者选用外消旋的基于氧化吲哚的苯乙烯化合物rac-1a和吖内酯1b作为反应物，采用手性磷酸(R)-4a作为催化剂，可以以较好的立体选择性得到产物3aa（86:14 dr, 82% ee），但是拆分出来的1a只有69% ee，S因子为21。随后，作者对催化剂、溶剂、温度等多种反应条件进行了仔细优化，最终能够以优秀的立体选择同时得到产物3aa（90% ee）和1a（86% ee），S因子为53（图6）。
为了进一步提高拆分出来的1a的光学纯度，作者调节了吖内酯2的不同取代基，以寻找到最合适的动力学拆分试剂（表1）。结果表明，吖内酯2b作为反应物时，能够使拆分出来的1a获得最高的光学纯度（96% ee）（entry 2）。因此，吖内酯2b被选为最合适的动力学拆分试剂。表1. 调节吖内酯2以寻找到最合适的动力学拆分试剂
随后，作者采用吖内酯2b作为动力学拆分试剂，研究了基于氧化吲哚的苯乙烯化合物rac-1的催化动力学拆分（图7）。结果发现，一系列带有不同取代基的苯乙烯化合物rac-1都能够很好进行催化动力学拆分，不仅能够以优秀的立体选择性得到兼具轴手性和中心手性的产物(Sa,S)-3（84:16 to 94:6 dr, 76% to 95% ee），并且能够以高的光学纯度获得轴手性的基于氧化吲哚的苯乙烯化合物(Ra)-1（74% to 98% ee）。
图7. 基于氧化吲哚的苯乙烯化合物rac-1的催化动力学拆分为了证明反应的实用价值，作者在最优的反应条件下进行了克级规模的放大量实验，反应结果与0.1 mmol规模的反应几乎相同（图8a）。除此之外，作者还对拆分出来的基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯化合物进行了多个衍生化实验（图8b）。
接着，作者选取了三个代表性化合物，通过实验测定了它们的旋转能垒（图9）。基于氧化吲哚的苯乙烯化合物1a和二酰胺衍生物9在80 ℃时的旋转能垒分别是27.24 kcal mol-1和 28.57 kcal mol-1，作者认为二酰胺衍生物9的旋转能垒高于化合物1a的原因是：化合物9的氨基上具有取代基，所以位阻比1a大，构型稳定性比1a高。而兼具轴手性及中心手性的化合物3ib的旋转能垒略高于化合物1a和9，为29.72 kcal mol-1。值得注意的是，基于氧化吲哚的苯乙烯化合物1a的旋转能垒仅为27.24 kcal mol-1，略高于能够分离出阻旋异构体所需的旋转能垒（24.0 kcal mol-1）。因此，这些结果说明构建轴手性苯乙烯骨架是一项非常具有挑战性的工作，也显示出了该课题组采用催化动力学拆分的策略，来获得基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯化合物的优势。
为了研究催化剂(R)-4c在反应中的作用，作者采用基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯(Sa)-1a (95% ee) 与吖内酯2d的反应，进行了一系列控制实验（图10）。在不加催化剂的条件下，反应几乎不能进行，收率仅为7%，这说明该反应需要布朗斯特酸来催化（图10a）。当使用非手性磷酸来催化反应时，能够以较好的收率得到产物3ad，并且对映选择性能够保持，但是反应的非对映选择性很低。由于非手性的布朗斯特酸不能控制新形成的中心手性的对映选择性，这说明反应物(Sa)-1a的轴手性对新形成的中心手性的诱导作用较弱（图10b）。当分别使用(R)-4c和(S)-4c作为催化剂催化反应时，发现(R)-4c对反应活性及立体选择性的控制都远远优于(S)-4c，这说明催化剂4c的(R)-构型与(Sa)-1a更加匹配（图10c-d）。
基于控制实验的结果，作者推测了可能的反应活化模型（图11）。催化剂(R)-4c通过氢键作用同时活化构型与之匹配的底物(Sa)-1a及吖内酯2b，促使二者发生开环反应，得到(Sa,S)构型的产物3ab。
为了发现此类新型的轴手性骨架的潜在应用价值，作者对基于氧化吲哚的苯乙烯化合物1进行了一系列的化学转化（图12-14）。如图12所示，(Ra)-1a可以转化成新型的手性硫脲-叔胺类催化剂10。该催化剂10可以高效地催化邻亚甲基苯醌11与丙二腈12的不对称(4+2)环化反应，且催化效果大大优于常用的手性硫脲-叔胺类催化剂14-16。这一结果说明了此类新型的手性硫脲-叔胺催化剂可以应用于催化不对称合成。
此外，基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯1还可以转化成轴手性硫脲衍生物17、硫脲-叔膦衍生物18以及硫脲-硫化膦衍生物19，且对映选择性都能够保持，这为把此类骨架开发成新型的轴手性硫脲、硫脲-叔膦等催化剂提供了可能性（图13）。
图13. 具有“有机催化”骨架的轴手性化合物17-19的合成
最后，作者初步研究了轴手性硫脲-叔膦衍生物18作为手性有机小分子催化剂的应用。如图14所示，轴手性硫脲-叔膦催化剂18b-18d能够催化多个环化反应，获得了良好的收率、优秀的非对映选择性，并且能够在一定程度上控制反应的对映选择性。这些结果表明，此类基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯骨架很有希望开发成新型的轴手性有机小分子催化剂，并且发现其在催化不对称合成中更为广阔的应用。
图14. 手性催化剂18的应用
综上所述，江苏师范大学石枫课题组通过催化动力学拆分的策略，首次对映选择性地获得了基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯化合物。通过这一策略，可以高立体选择性地同时获得两种基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯化合物（up to 94:6 dr, 98% ee, S up to 106）。该策略不仅为合成基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯化合物提供了有效的途径，同时也为合成兼具轴手性及中心手性的二酰胺衍生物提供了强有力的方法，实现了“一箭双雕”。更重要的是，该策略为阻旋异构大家族，尤其是轴手性苯乙烯家族增添了一类新成员。该反应解决了基于氧化吲哚的轴手性苯乙烯化合物合成中存在的挑战性问题，为高对映选择性合成轴手性苯乙烯类化合物提供了一种新策略。
上述研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.，江苏师范大学的硕士研究生马纯和盛风涛为共同第一作者，石枫教授、张宇辰副教授、谭伟讲师为共同通讯作者。该项工作得到了国家自然科学基金和江苏省“六大人才高峰”项目的资助。
Atroposelective Access to Oxindole-Based Axially Chiral Styrenes via the Strategy of Catalytic Kinetic Resolution
Chun Ma, Feng-Tao Sheng, Hai-Qing Wang, Shuang Deng, Yu-Chen Zhang*, Yinchun Jiao, Wei Tan*, Feng Shi*J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c00208
来源：药事杂谈
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