▲第一作者：龙城宇，倪绍飞，苏敏慧 ；通讯作者：王雪强
通讯单位：湖南大学
论文DOI：
https://doi.org/10.1021/acscatal.0c03428
1） 使用镍催化剂和联吡啶类配体，成功实现了2-卤代苯胺在温和条件下的高效自偶联反应用于2,2'-联芳胺的合成，该反应具有优异的化学选择性和底物普适性。2） 机理研究和理论计算结果表明反应可能通过Ullmann反应机理或Mn介导的自偶联反应机理进行，整个催化循环涉及到Ni(0), Ni(I), Ni(II), Ni(III) 等活性物种。2,2'-联芳胺在配体，催化剂，分子成像等领域具有广泛的应用。近年来，此类化合物的构建依赖于如钯、铑等贵金属催化的C-H氧化交叉偶联反应，可得到对称或非对称的2,2'-联芳胺，但需要对氨基进行保护以得到满意的产率和化学选择性（Org. Chem. Front. 2018, 5, 2103; Chem. Commun. 2019, 55, 5475）。利用过渡金属催化的自偶联反应用于2,2'-联芳胺方法也得以报到，2005年Yoon课题组使用钯催化剂实现了2-溴苯胺的自偶联，反应条件较为苛刻，且只有一个例子。2018年Li课题组使用肼作为还原剂实现了镍催化下的2-溴苯胺的自偶联反应用于2,2'-联芳胺合成，也只有一个底物被报道（Nat. Commun. 2018, 4739；Synth. Commun. 2005, 35, 1851−1857 ）。针对上述合成方法中存在的局限性，作者希望以未保护的2-卤代苯胺为底物、在温和的条件下实现高化学选择性的偶联反应用于2,2'-联芳胺的高效合成。作者通过文献调研发现过渡金属催化的还原偶联反应可用于复杂分子的有效构建，尤其以Ni作为催化剂时可顺利实现多种亲电试剂如（假）烷基卤代烃，（假）芳基卤代烃，二氧化碳的自偶联或交叉偶联反应。受此启发并结合邻卤苯胺中氨基固有的配位能力，作者认为Ni催化的还原偶联策略可能会有助于2,2'-联芳胺的直接合成，而避免上保护和脱保护操作。作者以2-溴苯胺（1a）为模板底物进行了条件优化（图1）。在对镍催化剂前体，配体，溶剂、还原剂及反应温度等参数筛选后，能以95%的分离收率得到目标偶联产物 (2a)，该反应具有出色的化学选择性，副产物3a, 4以及5均没检测到。通过条件筛选作者发现，偶联反应效率对催化剂前体，配体结构，还原剂，溶剂，温度等反应参数较为敏感，改变反应参数将极大影响偶联效率和化学选择性。同时该反应对于不同的卤代烃展现出较强的配体效应，不同卤代烃需要不同的配体才能促使偶联反应有效进行。在最优的反应条件下，作者接下来对反应的普适性进行了考察。研究结果表明使用2-溴苯胺类化合物作为底物时，对位甲基，叔丁基，苯基等取代基对该反应的选择性没有产生较大影响，而对产率有影响较大（2b-2e）。较强的给电子基如烷氧基（2f-2i）虽使产率小幅降低，但依然能以中等至良好收率实现偶联。多种吸电子基如三氟甲基，酯基，氰基以及杂环取代均有很好的兼容性（2q, 2r, 2s, 2u-2x）。同时作者也考察了2-氯和2-碘苯胺底物的自偶联反应。对于2-氯苯胺，需要延长反应时间以及更换配体（L6）来提升反应活性以得到较为理想的反应产率，但相对于2-溴苯胺类底物，产率整体略有下降(2y-2af)。对于2-碘苯胺类衍生物，使用L6配体在最优条件下均能以极好的产率和化学选择性得到偶联产物（2ag-2aq）。作者还发现当胺基用甲基取代后，产率大幅下降到33%（2t），即便是反应活性较高的N-甲基邻碘苯胺也仅以44%的产率得到目标化合物，说明了位阻对反应的活性产生较大影响。 在机理研究方面，作者首先开展了金属Ni络合物的合成工作。通过Ni(COD)2和联吡啶配体进行配体交换以此合成了零价Ni络合物C1（图3a），C1与底物1a发生氧化加成反应可顺利得到二价镍络合物 (C3,图3b)，但并未得到作者预期的络合物C2。随后作者开展了当量反应实验，在无Mn参与的条件下，C1络合物可顺利与邻溴苯胺反应，以75%的产率得到目标产物，说明该反应可通过Ullmann反应机理进行。当反应体系中存在3当量Mn作还原剂时，反应产率可提高到95%，表明还原剂的存在有助于提高反应活性。当使用二价Ni络合物C3开展当量实验时，作者发现3当量Mn锰能促使偶联反应发生，以50%的产率得到目标产物，而不加锰则该反应不能顺利进行。此外，使用C3作为催化剂，该偶联反应在最优反应条件下的产率<10%。基于上述实验结果，作者排除了二价Ni络合物C3发生氧化加成，通过四价镍中间体生成产物的可能性。同时作者验证了该反应在多种自由基捕获剂存在的条件下也能顺利进行，因此排除了自由基机理的可能性(图3c)。通过电子自旋共振仪（ESR）检测到反应过程中存在着一价镍物种（图3d）。基于上述实验结果，作者推测镍催化剂在催化循环中涉及到的价态可能为Ni(0), Ni(I), Ni(II), Ni(III)。▲图3：机理验证实验。a. C1的合成及当量实验; b. C3的合成、当量及催化实验; c）自由基捕获实验，d）ESR检测一价镍实验
接下来作者进行了理论计算研究，从中间体I1出发，可经过过渡态TS1-2 (2.7 kcal/mol)发生氧化加成得到中间体I2，此步为放热反应 (-39.1 kcal/mol)，因此可快速发生 (图4)。I2随后在Mn的作用下，可通过单电子转移过程还原为一价镍中间体I4，此步的自由能变化为−23.4 kcal/mol，表明该步反应可快速进行。此外，作者也考察了通过Ullmann机理生成一价镍中间体I4的可能性，Ni(0)物种I1也可通过单电子转移过程实现对二价镍中间体I2的还原得到I4，自由能变化为−15 kcal/mol。I4随后与另一分子的邻溴苯胺经过中间体TS5-6 (21.9 kcal/mol) 发生氧化加成得到三价镍中间体I6，最后发生还原消除，得到目标产物和中间体I3，此步的自由能变化为-44.4 kcal/mol。根据机理研究结果和理论计算，作者推测了该偶联反应可能的反应机理 (图5): 催化剂前体首先被锰单质还原形成中间体I1，接着和底物1a通过三元过渡态TS1-2发生快速氧化加成形成氧化加成产物，得到二价镍中间体I2。 然后在还原剂锰或者零价镍作用下还原为一价镍中间体I4，此时通过与另外一分子底物1a发生氧化加成形成三价镍中间体I6，此步为整个催化循环的决速步骤。I6最后发生快速的还原消除释放出偶联产物2a, 同时得到一价镍中间体I3，在Mn的作用下经过单电子转移过程形成活性催化镍物种I1以实现催化循环。本课题主要针对2,2'-联芳胺合成领域存在的一些局限性，探索其合成的新策略。作者使用Ni催化剂和联吡啶配体，在温和条件下实现了邻卤苯胺自偶联反应，发展了一种无需保护基的2,2-联芳胺构建新方法。该方法所使用的原料、催化剂和配体廉价易得，且反应条件温和，底物普适性好，化学选择性高。同时作者对机理进行了深入研究，合成了可能涉及的镍络合物，开展了当量与催化反应。作者根据实验结果并结合理论计算推测该偶联反应可能存在Ni(0), Ni(I), Ni(II), Ni(III)等中间体，并提出该反应可能通过还原偶联反应机理或Ullmann反应机理进行。
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