▲第一作者：林庭志;通讯作者：毛建友、Patrick J. Walsh
论文DOI：10.1038/s41467-020-19194-x 该课题组使用镍催化的高烯醇化物及其类似物与未活化的烷基溴化物的还原偶联反应的策略，实现了酸酐与未活化的烷基溴化物的还原偶联反应。该方法的主要优点是具有良好的官能团兼容性，反应条件温和，避免了预官能化的金属有机试剂的使用。这种方法可以构建很多具有应用价值的羧酸化合物。
作者采用金属镍催化的还原偶联体系，反应经由含有金属镍的环状高烯醇化物及其类似物，中间体涉及脱羰基过程，利用酸酐与未活化的烷基溴代物合成一系列含有官能团的羧酸化合物。作者报道了第一例镍催化的高烯醇化物(homoenolate)及其类似物物与未活化的烷基溴化物的还原交叉偶联反应，通过还原交叉偶联的过程得到一系列含有官能团的羧酸化合物。该方法条件简单、底物范围广泛，为天然产物、有机羧酸的合成提供了一个简便、有效的合成方法。相关研究成果发表于《Nature Communications》
（DOI:10.1038/s41467-020-19194-x）。毛建友教授和Patrick J. Walsh教授为共同通讯作者，2018级博士研究生林庭志为该论文第一作者。简单易得的卤代物（烯基卤代物、芳基卤代物等）是有机合成领域最重要的原材料之一。下一步他们将继续研究镍催化的高烯醇化物(homoenolate)及其类似物与卤代物的还原偶联反应，并应用于更多有价值药物的合成之中。从实验的设计到实验的执行，再由论文的撰写到投稿的过程都需要仔细的斟酌。每一个环节都非常的重要，也是考验一个科研工作者如何去解决问题的能力。在这些环节中，我们必然会遇见许许多多的问题，但是当我们解决掉这些问题的时候，你会发现自己会得到很大程度上的成长。科研是一件枯燥的事情，如何将枯燥的实验转变为精彩的生活是科研工作者需要努力的方向。毛建友，博士，南京工业大学，先进化学制造研究院，教授。2009年毕业于河北农业大学，获学士学位。2016年毕业于中国农业大学，获博士学位。2013-2015年就读于美国宾夕法尼亚大学，为联合培养博士。2015-2016年，博士后就读于美国宾夕法尼亚大学化学系(Upenn)。2016加入南京工业大学先进化学制造研究院。以第一作者或通讯作者在Nature Communications, Journal of American Chemical Society, Angewandte Chemie International Edition, Organic Letters等国际权威期刊发表论文30余篇。该课题组诚邀对有机化学感兴趣的硕士、博士以及博士后人员的加入，有兴趣的申请者请将本人简历发至ias_jymao@njtech.edu.cn，欢迎来信咨询和交流！作者首先选择丁二酸酐1a和1-溴辛烷2a作为模型底物，以Ni(COD)2为催化剂，bipy为配体，在80℃下反应12h，由于这是一个亲电交叉偶联反应，因此需要化学计量的还原剂，作者首先选用锌粉。在这种反应条件下经过12小时后，得到分离产率为63%的脱碳基产物4aa。之后对溶剂进行了筛选，结果表明DMA比DMF、THF或乙腈都有更好的收率。为了继续提高产物的产率，接下来探索了不同的金属镍盐，但是Ni(COD)2 依然是最合适的催化剂。为了继续提高脱羰基交叉偶联的产物，作者对配体进行了筛选，但是最初的配体仍然是最合适的配体。接下来研究了浓度对产率的影响。将浓度从0.4 M增加到2.0 M有一个有益的影响，当浓度为1.3 M时，可以得到收率为87%的脱羰基产物。
接下来，作者对该反应的底物范围进行了考察。研究表明，这一反应表现出了相对较高的官能团兼容性。作者首先探索了烷基溴代物的底物范围，在表二中，我们可以发现无论是一级溴代物还是二级溴代物都可以得到产率很高的目标产物。作者首先选用了丁二酸酐和一级溴代物进行反应，简单的长链溴代物例如1-溴辛烷可以得到产率为84%的目标产物3aa。一些含有苯并呋喃、酯、酰亚胺和醚等官能团化的烷基溴代物也可以得到3ab–3af ，产率为 68–91% 。之后，作者尝试用戊二酸酐为底物来拓展底物范围，由表二我们可以看出，戊二酸酐也非常适合该反应体系，能够很好的与官能团的烷基溴代物反应得到4ba–4bg (68–92%)。除此之外，含有支链的烷基溴代物以及含有杂原子氟（氯）、高苄基和不饱和的烷基溴代也适应该反应体系，得到产率较高的目标产物。除了一级烷基溴代物之外，环状或者非环状的二级溴代物也可以得到很好的结果 (3an, 3ao, and 4bn–4bt, 56–83%)。
之后，作者对含有取代基的酸酐进行了底物拓展，通过实验可以发现，2-甲基丁二酸酐、2-苯基丁二酸酐以及2，2-二甲基丁二酸酐都可以得到很好的结果，以68–83% 的产率得到目标产物。二取代的酸酐例如顺式的2，3-二甲基丁二酸酐可以得到立体选择性很高的目标产物。此外，甲基以及异丁基取代的戊二酸酐也可以得到产率为72–83% 的目标产物。最后，作者对该反应做了机理研究，具体反应机理展示在下图中。首先，丁二酸酐与低价态的金属镍盐发生氧化加成，得到六元环中间体I，之后该中间体会发生一个脱羰基的过程得到五元环中间体II, 接着该中间体与烷基自由基发生自由基加成的过程得到三价镍中间体III,由于该中间体属于较高价态，所以接下来发生一个还原消除的过程得到一价镍中间体IV, 之后与烷基溴代物发生自由基反应得到烷基自由基和二价镍中间体V， V在金属还原剂的作用下得到羧酸盐和零价镍，完成催化循环的过程，最后羧酸盐在酸性条件下得到最终羧酸产物。
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