副标题：沸石+分子钯，实现芳香化合物择形选择性C–H键活化
众所周知，二芳基键是许多有机化合物中的重要结构基元。目前，工业上主要通过预活化芳烃（如芳基卤化物、芳基硼酸）的偶联反应（如Suzuki、Ullmann偶联等）来制备联芳基化合物，但是成本较高。近年来，过渡金属介导的C-H键活化/官能团化已成为有效的替代方法。从原则上来讲，芳烃-芳烃的C-H键偶联可直接合成联芳基化合物，如果使用氧气作为氧化剂，则水是唯一的副产物。不过，有机反应物中存在大量的C-H键，使得反应的区域选择性难以令人满意。沸石是微孔晶体铝硅酸盐，它们不仅具有出色的活性和稳定性，而且成本低，因此在工业中得到了大规模应用。更重要的是，沸石中孔的分子尺寸和形状可通过空间约束选择性地导向特定的产物。尽管对酸催化反应的择形选择性进行了广泛的研究，但是，迄今为止尚未报道过使用沸石和过渡金属催化剂来活化芳烃的C-H键以形成更复杂的有机化合物。近日，比利时鲁汶大学Dirk E. De Vos和根特大学Véronique Van Speybroeck等研究者将阳离子Pd催化剂限域于沸石的孔中，实现了简单芳香族化合物的择形选择性C-H键活化，制备了一系列联芳基化合物。例如在六种可能的异构体中，Pd-β上的氧化甲苯偶联能以较高的择形选择性（80％）生成4,4'-联二甲苯。相关成果发表在Nature Catalysis 上。
图1. 甲苯在不同添加剂下的氧化偶联。图片来源：Nat. Catal.通常情况下，用于芳烃氧化偶联反应活性最高的均相催化剂通常包含钯盐、强酸性添加剂（如TsOH、TFA和AcOH）。当将此类均相催化剂应用于甲苯时（图1），所有的C-H键均被Pd活化且程度相似，并且还得到了氧化、苄位偶联、三聚产生的副产物。在此基础上，作者首先用酸性沸石代替强酸性添加剂，在Pd(OAc)2负载量相等的情况下，添加酸性沸石的4,4'-联二甲苯生成量不仅超过了其它任何测试的固体酸，甚至还超过了在相同条件下测试的均相催化剂。其中大孔沸石（具有12-MRs）需要足够的空间使甲苯和其它取代的芳烃发生反应；而中孔沸石（如H-ZSM-5）仅对苯的氧化偶联有效。令人高兴的是，三维孔（H-Beta）沸石和一维孔（H-MOR、H-ZSM-12等）沸石都能增强Pd在该反应中的催化性能。在六种可能的联二甲苯区域异构体中，仅包含12-MR通道且无大孔洞（H-MOR、H-ZSM-12、H-β）的沸石对于对位取代产物具有高度选择性。特别是H-β类沸石，对对位取代的组合选择性高达97％，对p,p'-联二甲苯的选择性为77％，而使用TsOH的均相催化剂的选择性分别仅为59％和16％。大笼形沸石（H-USY、H-MCM-22）对邻位取代的产物表现出较高的组合选择性（H-USY为72％，而TsOH为28％）。此外，在诸如H-β的12-MR沸石中抑制了苄位的偶联或氧化反应等副反应。除MCM-22外，在其它测试的12-MR沸石的微孔环境中，三聚体的形成均受到抑制。
图2. 甲苯氧化偶联中温度的影响。图片来源：Nat. Catal.随后，作者向体系中添加少量的乙酸（相对钯为1-500当量），发现催化性能进一步提高，TON达到212，收率达16.8％，同时保持相同的产品分布。为了获得更高的TON值，他们筛选了不同的沸石Si/Al比。当Si/Al比为32时，反应的区域选择性降低，而当Si/Al比为75时，区域选择性保持恒定，甚至在开始时就有所改善。这归因于所形成的水的毒化作用，随后通过与100 μl水（相对钯为370当量）的反应得到了证实：在该反应条件下，当Si/Al为32时，TON从93急剧降低至2，但对于Si/Al为75且疏水性更强的β沸石，TON仅从133下降至96。将反应温度从90 °C提高到110 °C时，TON从211升至422（p,p'-联二甲苯收率为34％），进一步突出了H-β出色的催化稳定性（图2）。在16 bar或更高的O2压力下获得高的TONs；但是，添加Fe(OTf)3能使沸石-β体系仅在1 bar的O2下即可达到显著的TONs。
图3. 钯负载沸石β的光谱表征。图片来源：Nat. Catal.
图4. H-β量的变化、动力学和过滤实验。图片来源：Nat. Catal.如图3所示，当向H-β沸石中加入Pd(OAc)2后，形成了催化物种Pd-β，且主要是Pd(II)，Pd(0)纳米粒子的贡献很小。X-射线吸收近边缘结构（XANES）光谱与Pd(II)在正方形平面配位中被四个相邻的氧原子包围是一致的。当在甲苯中加入Pd(OAc)2后，光谱的变化表明其中的氧原子可能被附近的甲苯分子取代。此外，作者还使用2D 13C-13C自旋扩散实验和1D 13C双量子过滤实验探测了乙酸盐配体的相互接近性（图3），证明了各个乙酸盐在空间上均与其他乙酸盐分离。另外，也可以在甲苯中原位或在反应前于沸石β中形成此类催化物种。其中沸石的量随着固定的Pd量变化；反应速率线性增加直到Al/Pd比达到1，从而证实了沸石对每个钯中心的单电荷补偿（图4a）。如果通过与Pd(NH3)42+的经典离子交换和随后的煅烧来制备Pd(II)-沸石，则不存在任何反应，这就表明了乙酸盐配体的关键作用，只能通过添加乙酸来恢复催化活性。过滤实验表明钯与骨架牢固结合，也证实其为完全多相的Pd-沸石催化剂（图4b）。
图5. 底物范围。图片来源：Nat. Catal.该方法也可以扩展到其它简单芳烃的氧化偶联。例如，在苯甲醚与H-β的氧化均相偶联中，获得了高活性（TON为197）和高选择性（p,p'-bisanisyl的选择性为77%，图5a）。最后，在冷却时，从反应混合物中选择性地沉淀出p,p′-bisanisyl，这不仅简化了后处理过程，而且还得到了高纯度的晶体。这种区域选择性偶联还适用于二取代的芳烃，如邻二甲苯能以90％的总选择性获得所需的3,3',4,4'-四甲基联苯（图5b）。
图6. 反应机理及计算研究。图片来源：Nat. Catal.为了解释实验中观察到的现象，作者提出了一个可能的催化循环并进行了DFT计算（图6）。在反应的起始阶段，Pd(OAc)2被吸附到沸石骨架中，释放出AcOH并提供Pd(OAc)物种III（-80 kJ mol-1）。当第一个甲苯分子吸附在沸石上后，通过协同的金属化-去质子化机理（CMD，图6中的步骤1）进行了C-H键活化。首先，甲苯必须进入Pd的配位域，以取代其中一个沸石氧原子得到η2-（甲苯基）Pd物种V（-122 kJ mol-1）。然后发生CMD，并且计算得出的活化能表明对位碳是最容易进行的反应位点。在第一步CMD之后，可能通过迁移插入反应（MI，图6中的步骤2）进行C-C键耦合，该过程也通过动力学研究得到了证实。另外，计算表明总的对位选择性主要由第一步CMD决定，而在其余的催化循环中，还有更细微的作用发挥作用，使得p,p'-联二甲苯的总收率为77％。随后，从VIII开始并将氢原子从C-C偶联的联二甲苯部分转移到Pd上，但由于缺乏可用的碱并且不允许直接还原性去质子化，因此，在步骤3中，通过AcOH的促进实现了氢转移过程。并发现最终获得的钯氢化物IX（-145 kJ mol-1）在自由能反应循环中是稳定的且能量最小。最后，从IX通过O2插入进行活性位点再生（步骤4）。
Dirk E. De Vos和Véronique Van Speybroeck等人合作报道了一种沸石和钯催化剂控制的芳香族化合物的C-H键功能化区域选择性策略。该反应的对位选择性是通过非传统的择形选择性实现的，主要利用了沸石中交换的阳离子钯，而不是沸石的酸性部位。该方法不仅为高级聚合物提供了一系列新颖的单体，还为在过渡金属催化的芳烃C-H键活化中引入择形选择性提供了范例。
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