四取代烯胺的分子内不对称芳基化反应

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第一作者:梁仁校 

通讯作者:贾义霞, 杨云芳

通讯单位:浙江工业大学

论文DOI10.1021/acscatal.0c05020

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本文发展了钯催化四取代烯胺的分子内不对称β-芳基化反应,实现了一系列手性并环或螺环3H-吲哚、并环1H-吲哚衍生物的选择性合成。研究发现,通过碱的调控可实现3H-1H-吲哚的选择性合成,相关研究结果发表在ACS Catal (ACS Catal.202111, 1827−1832)
背景介绍


含氮杂环化合物是天然产物和生物活性分子的重要骨架,发展含氮杂环化合物的高效不对称合成方法备受关注。烯胺分子内芳基化反应是构建含氮杂环结构的直接方法之一。文献中N-邻卤芳基-β-单取代烯胺或端位烯胺底物的分子内芳基化反应已得到深入研究,利用这一反应能够方便快捷地合成非手性1H-吲哚衍生物。类似地,如果以相应的β,β-双取代烯胺为原料,其芳基化反应则能获得3H-吲哚(假吲哚)衍生物。然而,令人惊讶的是无论消旋反应还是对映选择性反应均未得到开发。其原因可能在于烯胺β-位双取代基造成反应位阻增大、反应性降低,同时缺乏有效的手性催化体系。由此可见,通过多取代烯胺的分子内不对称芳基化反应合成手性吲哚衍生物尚具有一定的挑战性。

作为一类重要的含氮杂环化合物,非手性3H-吲哚衍生物的合成已有大量文献报道,并在天然产物和药物活性分子的合成中得到应用。然而,催化不对称合成手性3H-吲哚衍生物的研究目前主要集中于吲哚或萘胺等芳香化合物分子的不对称去芳构化反应实现。尽管通过不对称去芳构化芳基化、烷基化等偶联反应,已经发展了相关手性3H-吲哚分子的高效催化不对称合成方法,然而如果能基于简单易得原料发展其不对称合成方法,则有利于手性3H-吲哚衍生物分子的不对称多样性合成。
研究出发点


基于以上现状,贾义霞课题组以邻卤芳胺与β-酮酸酯缩合获得的四取代烯胺为原料,研究此类环内或环外烯胺的分子内不对称β-芳基化反应,通过底物结构和反应条件的调控,在钯和手性配体催化下,实现并环或螺环手性3H-吲哚以及并环1H-吲哚衍生物的对映选择性合成。

图文解析


首先,以N-邻溴苯基环内烯胺酯1a为底物研究其分子内芳基化反应。基于反应条件的系统优化,发现在[Pd(allyl)Cl]2催化下,以(S,Sp)-Bn-Phosferrox为手性配体、Cs2CO3为碱,该分子内反应能顺利发生,以93%ee值获得手性3H-吲哚化合物2a。而以N-邻碘苯基环内烯胺酯1a’为底物时,在Pd(MeCN)2Cl2催化下,以Ag3PO4为碱、(S)-DIFLUORPHOS为手性配体,则获得手性1H-吲哚产物3a。这一过程可能由于银盐协助四取代烯胺先异构为位阻较小的三取代烯胺,随后再发生分子内β-芳基化反应而获得产物3aDFT计算研究结果支持了这一途径,且烯胺异构过程可能发生于氧化加成反应之后。


建立了上述优化条件后,对底物普适性进行了考察。一系列环辛烯胺酯底物的反应在Cs2CO3促进下均能顺利进行,并以优异的对映选择性得到相应的3H-吲哚产物2。芳环上甲基、甲氧基、三氟甲氧基、卤素、甲酯基等取代基在该反应条件下均能良好地兼容。此外,环烯胺底物中的环系大小对反应性有明显的影响。七元环底物的反应可获得优异的对映选择性(产物2p),而六元环底物的反应收率和对映选择性均显著降低(产物2q)


同时,作者对合成手性并环1H-吲哚3的底物适应性也进行了探索。芳环上带有甲基、甲氧基以及卤素等简单取代基的N-邻碘芳基环辛烯胺酯的反应在Ag3PO4促进下,可高收率地获得一系列手性并环1H-吲哚衍生物3a-3f,而对映选择性则保持在中等水平。


此外,作者还合成了四取代环外烯胺酯底物4,研究其分子内不对称β-芳基化反应。在Pd(OAc)2催化下,以(S)-tBu-PHOX 为手性配体、K3PO4为碱,一系列四取代烯胺4以良好至优异的对映选择性转化为相应的手性3,3’-螺环-3H-吲哚衍生物5


进一步研究了产物的合成转化。从产物2a5a出发,经过NaBH3CN还原可分别得到并环吲哚啉6和螺环吲哚啉10,经Ts保护后通过单晶衍射技术确定了相应的绝对构型。此外,通过产物5a的氢腈基化反应以及酰基化反应获得相应含单一季碳或连续叔碳-季碳手性中心的吲哚啉分子。上述转化反应中的对映选择性均保持不变,且新生成的手性中心具有优异的非对映选择性。

总结与展望


本文发展了钯催化四取代烯胺的不对称β-芳基化反应,高选择性地合成了一系列手性并环或螺环3H-吲哚以及并环1H-吲哚衍生物。同时,通过DFT计算初步探究了合成手性并环1H-吲哚化合物的反应机理。产物的合成转化研究进一步表明该反应具有潜在的应用前景。当然,这个工作尚存在一些遗憾,比如对于环内烯胺的反应目前局限于七元环或八元环底物。


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