肽是重要的生命物质之一，在生命过程中扮演着极其重要的角色。它不仅影响着生物体内诸多的生理生化过程；同时，肽作为极具药用价值的物质已经造福人类。近年来，越来越多的多肽药物获批进入临床研究，多个肽类药物成为“重磅炸弹”级的药物。然而，肽自身的结构以及对酶的敏感性，使得多肽药物在临床治疗中仍然受限。改善肽类药物的化学和酶解稳定性、提高生物活性的主要策略就是进行化学修饰。而相对于从头合成，对活性肽直接进行后期修饰可达到事半功倍的效果。近些年，有关多肽后期选择性修饰有了快速的发展，但大部分工作集中在亲核的氨基酸残基，如Cys、Lys、Trp、Tyr等。近日，兰州大学王锐院士团队发展了一种温和的基于脱氢丙氨酸（Dha）和C,N-偶氮甲碱亚胺的1,3-偶极环加成策略，实现了Dha以及含有Dha多肽的高选择性修饰。该方法可以通过改变Dha氮原子上保护基的数目（单保护基或双保护基）对反应进行不同类型的加成调控。特别是，该方法在传统液相反应和固相多肽合成中均能适用，为后续的组合高通量药物筛选提供了新的工具。
该方法温和绿色、操作简便，无需任何催化剂或添加剂，仅需加入反应所需的溶剂，且对大部分溶剂都有很好的兼容性。Dha氨基上双保护基时，反应能以优秀的产率和区域选择性获得正常电子需求（normal electron-demand）的环加成产物。值得一提的是，Dha氨基末端双保护的六肽固载在树脂上也能被修饰。
Dha氨基上为单保护基时，各种氨基酸组合的序列都能以中等到优秀的产率得到反电子需求（inverse electron-demand）的环加成产物。携带有荧光基团、药物分子和寡肽的偶极子可对含有Dha的肽进行修饰，实现目标肽分子的荧光标记、多肽-药物偶联物（PDC）及肽-肽偶联物（PPC）构建。有趣的是，结构较为简单的加成产物可以通过柱层析将非对映异构体分离。
同时，由活性肽Apelin-13、PFRP-1(Human)和Kemptide衍生的含有Dha的靶肽可在固相树脂上被修饰，并且以可观的分离产率得到修饰产物，为后续的多肽分子“深度”构效关系研究提供了平台。
总之，该策略条件温和，底物适应性广，对于多肽后期多样性修饰提供了一种快速简便的方法，有望为多肽药物“深度”构效关系研究提供一种新的工具。这一成果最近发表在Angewandte Chemie International Edition 上，兰州大学博士研究生包广军、硕士研究生王鹏和中山大学博士后李国锋为文章共同第一作者，兰州大学王锐院士和孙旺盛副教授为共同通讯作者。1,3-Dipolar Cycloaddition between Dehydroalanines and C,N-Cyclic Azomethine Imines: Application to Late-stage Peptide ModificationGuangjun Bao, Peng Wang, Guofeng Li, Changjun Yu, Yiping Li, Yuyang Liu, Zeyuan He, Tiantian Zhao, Jing Rao, Junqiu Xie, Liang Hong, Wangsheng Sun, Rui WangAngew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202012523
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