‍‍‍‍   季铵盐由于其独特的结构和多元化的反应性能在有机合成、药物化学以及聚合材料中占有重要位置。在不对称催化领域中，季铵盐被广泛用作于催化剂（如金鸡纳碱类相转移催化剂等）和反应试剂（如氟化试剂Selectflour等），然而，利用季铵盐作为反应底物或手性胺源的研究却相对有限（图1）。最近，香港科技大学（HKUST）的孙建伟课题组首次利用简单易得的氮杂环丁烷季铵盐作为反应底物，基于手性阴阳离子对以及去对称化策略，温和条件下，高收率、高对映选择性地合成了多官能团化手性β-氨基衍生物（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3763-3766）。

图1. 不对称催化反应中的季胺盐

氮杂环丁烷季铵盐是一类具有代表性的小环季铵盐。由于该类化合物不具备常规的活化位点及导向基团，传统不对称催化策略（如手性质子酸或Lewis酸催化）难以实现氮杂环丁烷骨架的开环及立体控制。因此，以往的方法须要预先制备手性氮杂环丁烷季铵盐，从而实现高选择性的不对称开环反应。考虑到氮杂环丁烷季铵盐的阳离子特性，手性阴离子的引入有可能实现高效的不对称催化开环反应。此外，高对映选择性的获得还需解决以下难点：1）不同于以往手性阴离子介导的平面阳离子体系（氮鎓或氧鎓离子）——反应位点固定于平面上，氮杂环丁烷季铵盐的氮原子采取sp3杂化，在空间上呈四面体排布，这使得手性阴离子和季铵正离子的作用方式难以预测以及调控，从而导致该反应的化学以及立体选择性的控制具有较大挑战。2）与氢键作用相比，离子对间的静电作用相对较弱，氮杂环丁烷季铵盐的不对称诱导要比中性分子（如氮杂或氧杂环丁烷）更具挑战。3）如何发现相互匹配的反应条件（包括溶剂、碱、亲核试剂的选择等），既能保证反应顺利发生又能有效抑制背景反应且不影响对映选择性的控制也是一大难点。4）氮杂环丁烷季铵盐可能存在顺反异构体也给相应开环反应高对映选择性的获得带来了一定难度。

基于以上考虑，作者最终发现在手性螺环磷酸B4催化下，以Na2HPO4作为碱，2-巯基苯并噻唑衍生物为亲核试剂，三氟甲苯中，室温下可以高选择性地实现氮杂环丁烷季铵盐的开环反应（图2）。

图2. 条件优化

在最佳条件下，作者对底物的普适性进行了考察（图3）。一系列官能团化（芳基、噻吩、烯基、氰基、酯基、酰胺、醚、三氮唑、吲哚、咔唑等）的手性β-氨基衍生物可高收率、高对映选择性地获得。亲核试剂也可以带有不同的杂环单元（3ac-ae）。该方法还可以实现手性季碳中心的构建（3ac-ae）。特别地，对于存在顺反异构体的氮杂环丁烷季铵盐，同样可以高对映选择性地得到的手性β-氨基衍生物（3g-j, 3l-n, 3q-s, 3u-z, 3ab-ae, 4b-c），突显出该反应体系具有较好的普适性。

图3. 底物拓展

为了证明反应的实用性，作者进行了一系列衍生化实验（图4）。

图4. 反应的进一步应用

最后，作者进行了一系列的控制实验与机理研究（图5）。在缺少催化剂的条件下，反应难以发生；而在水作为共溶剂的条件下，即使无催化剂，反应也能高效地生成外消旋产物（式1）。这一结果表明：标准条件中，固液两相反应体系对于手性离子对的形成、对映选择性的控制以及背景反应的抑制是极为关键的。碘代烷烃7d和当量手性磷酸银Ag-A1反应，可以得到手性磷酸根氮杂环丁烷季铵盐IP-A1（式2）。如果直接将这一季铵盐同亲核试剂反应，所得手性胺与通过标准条件反应所获得的ee值相同，表明：IP-A1应该是反应的中间体，高对映选择性的获得确实是经由手性磷酸阴离子的调控而实现的。此外，季铵盐的顺反异构体（如1r）分别于标准条件下反应，均得到同一构型产物(R)-3r，但顺式异构体的反应速率和ee值明显优于反式异构体（式3）。基于以上实验，作者认为季铵盐铵基阳离子与手性阴离子形成离子对作用，环上较大取代基远离手性阴离子骨架以减少立体排斥。阴离子P=O和亲核试剂间形成氢键作用以增强亲核能力和辅助立体化学控制，从而导致亲核试剂从催化剂背面进攻。据此模型，底物的顺反异构或氮上两取代基大小（如3aa）对产物的最终立体构型影响甚小。顺式底物由于同侧较大基团间的排斥作用导致环张力较大，反应活性增加。

图 5. 控制实验和机理研究

总结

基于季铵盐的阳离子特性，通过手性离子对与去对称化策略，首次实现了氮杂环丁烷季铵盐的不对称催化开环反应。该反应操作简单，反应条件温和，官能团兼容性好，具有良好到优秀的收率与对映选择性。机理研究表明固液两相体系与手性阴离子调控是反应成功的关键。该类反应不仅丰富了手性离子对的反应模式，也为发展更为高效便捷的手性胺合成策略提供了新的思路与借鉴。文章的共同第一作者是香港科技大学博士后钱德云和陈敏。