有机合成试剂:烯丙基卤化镁

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最近在读Phil S. Baran合成Vinigrol的文献,其中一步是关于烯丙基氯化镁对醛基的加成反应,得到了6:1的d.r值。联想到烯丙基格式试剂的独特之处,决定细细钻研一下这个有趣的试剂。

介绍:

将烯丙基亲核试剂加成到羰基化合物上产生有用的高烯丙醇中间体在合成上十分有用。尽管烯丙基金属试剂诸如锌,铈,钛,硼和锡在许多情况下可以应用,但这些试剂在不活泼的羰基化合物存在时可能并不反应,这是就需要活性更强的烯丙基镁试剂了。下图所示的反应一般性的其他金属试剂无法反应,烯丙基氯化镁确可以很容易的进行反应。

尽管烯丙基卤化镁有足够的反应活性,但它们往往缺乏立体选择性。它们参与的反应一般不能应用诸如Felkin-Anh以及相关的模型进行有效的预言。有时烯丙基卤化镁表现出与其他格氏试剂相反的选择性。如下图所示,烯丙基卤化镁表现出与其他金属试剂完全不同的选择性。

反应活性:

该试剂对于一般的羰基化合物异常活泼,反应速率甚至能接近扩散极限。如下图所示,在一些方面,它们与一般的格氏试剂类似:与酯基反应得到多重加合物,与共轭酮类得到1,2加成产物。

但很多时候它们表现的与普通的格氏试剂不同,下面分别举几个例子。

①立体选择性发生了改变

②可以与位阻大的酮发生正常的加成反应

③对于醛的加成速率去质子的速率有时是可以比拟的。如下图所示,即使使用1eq的烯丙基氯化镁,也能得到50%的加成产物。而使用1eq普通的格式试剂则仅仅得到旁边酰胺基氮原子上的氢原子被拔除的产物。

下面是一个更直观的例子,普通的格式试剂在丙酮和水存在时几乎只与水反应,而烯丙基溴化镁则几乎都与丙酮反应。

④反应选择性不高,如下图所示,普通的格式试剂对于醛的选择性非常高,而烯丙基卤化镁试剂对于醛和酮的选择性并不高。

如下图所示,烯丙基卤化镁试剂对于底物电子效应的影响也并不敏感。对于酯基和醛基的选择性远远差于普通的格氏试剂。

如下图所示,只有存在极端的位阻下烯丙基卤化镁的选择性才会稍有改善。

上述选择性的缺失是由于烯丙基卤化镁参与的加成反应的速率常数一般来说接近扩散极限。一个反应的选择性会随着反应速率常数逐渐接近扩散极限而降低,即逐渐从“过渡态控制”转变为“扩散控制”。说人话就是:烯丙基卤化镁的反应活性太强了,能不能快速与你反应在很大程度上取决于它能不能快速遇到你

烯丙基卤化镁试剂的结构:

H-NMR,X射线晶体学衍射,计算机计算得到的一般性结论是:烯丙基卤化镁试剂在溶液中主要形式为共价的39a或39b形式,二者之间通过40达到快速平衡,此外还存在Schlenk平衡,以及一些低聚物。

共价形式的最优构象如41所示,碳镁键与烯丙基双键有效的共轭,导致双键亲核性显著增强。


一般的规律是:溶剂的存在会使共价结构得到稳定,无溶剂条件下则以π络合物40的形式存在。

反应机理:

由于格氏试剂本身的复杂性,多种物种均可能对反应有所贡献。因此是一种多种机理并存的形式。下面是一些通俗的形式,50所示的四中心协同过渡态是一般的格氏试剂反应机理,在之前的一篇公众号中我已详细叙述过。51和52都是包括一个协同的六元环状过渡态,51是任何格氏试剂都可以形成的,而52是烯丙基卤化镁特有的。

此外还有自由基机理,详细的内容请参照之前关于格氏试剂机理的公众号。

下图所示的开式SN2‘过渡态也是可能的。尽管计算结果支持协同的六元环状过渡态。

最后,还有一个“自由基钟”的例子:59的结构经常被用来检测反应是否经过自由基中间体,如果反应在醛基碳位置产生自由基,则将会得到三元环开环的产物(此开环反应非常之快),而如下反应只得到60,说明反应并没有经历自由基历程。



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