具有多个手性元素的手性分子在生物活性研究、新型功能材料开发和不对称催化体系等方面一直都占据着及其特殊的地位，而手性化合物的绝对构型和相对构型对其内在性质至关重要。迄今为止，通过不对称催化策略来构建含有多个相同手性元素化合物的方法被广为报道。目前已经发展了许多构建多中心手性化合物、多轴手性化合物的方法。此外，多螺旋手性化合物和多平面手性化合物的合成也有相关报道。

然而，对于结构中同时含有多种不同手性元素化合物的合成报道较少，目前主要集中在含两种不同手性元素化合物的合成。而对结构中含有三种以上手性元素化合物的合成仍是极具挑战性的难题。

近日， 重庆大学闫海龙教授课题组在前期研究工作的基础上，发展了一种基于联烯醌中间体的分子内亲电取代反应，实现了多手性元素化合物的高效合成。作者以合成七元氮杂卓环基本骨架为前提，通过合理的设计底物结构，实现了结构中同时含有C-N轴手性、N中心手性、C-C轴手性以及马鞍形构象手性四种不同手性元素化合物的高效、高立体选择性的合成。（图1）

作者首先进行了一系列的反应条件筛选，在得到的最佳反应条件下，对该反应的底物普适性进行了考察。发现该反应对结构中萘酚和咔唑上的官能团均具有良好的耐受性。取代基的电子效应和位阻效应对反应的立体选择性控制和反应活性无明显影响。利用该策略，能够实现一系列含多手性元素复杂手性化合物的高效合成。此外，除了咔唑官能团外，将其换成吩噻嗪和吩噁嗪官能团，反应同样能够很好的进行，大大丰富了底物的多样性（图2a）。此外，作者还对化合物2b的单晶结构分析，分别确定了四种手性元素的绝对构型（图2b）。

随后，为了阐明反应的机理，作者开展了一系列控制实验和同位素标记实验，实验结果表明: 催化剂活化邻炔基萘酚生成的溴代联烯醌中间体是实现高反应活性和高立体选择性的关键（图3）。此外，作者还对得到的多手性元素化合物的光学性质进行研究，发现该类化合物有用于手性有机光电材料和金属离子检测方面的潜能。

重庆大学闫海龙教授团队利用有机小分子催化的分子内亲电取代反应，实现了结构中含四种手性元素化合物的高效合成。初步的机理研究表明，反应过程中生成的溴代联烯醌中间体是该反应的关键。光学性质研究和重金属离子引起的荧光响应行为表明了该类化合物在光电材料和金属离子检测方面的潜能。

论文信息：

Organocatalytic enantioselective construction of chiral azepine skeleton bearing multiple-stereogenic elements

Shengli Huang, Haojun Wen, Yuhong Tian, Pengfei Wang, Wenling Qin, Hailong Yan

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202108040

Angewandte Chemie International Edition