【Angew. Chem. Int. Ed.】葎草烯合成酶的立体选择性

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酚酮倍半萜(TS)是一种特殊的半萜类天然产物,来源于混合萜烯/聚酮。代表性酚酮倍半萜有xenovulene Aneosetophomone Bpycnidioneeupenifeldin,它们具有强大的神经活性、抗肿瘤和抗关节炎活性。

所有TS均含有一个由倍半萜葎草烯衍生的核心11元大环。TS的生物合成通过核心分子间杂DielsAlder反应进行,该反应将葎草烯与聚酮衍生原核连接起来。TS可进一步分为两个主要亚家族。Xenovulene-type TS源自2E6E9E葎草烯,其中的2E-alkene构型反映在最终途径产物中。Neosetophomone-type TS在单取代途径产物中显示2Z-alkene构型,并在双取代TS中的C-2/C-3环连接处顺式接合。目前的研究只发现生物合成中间体2Z6E9E葎草烯,2Z6E9E葎草烯被认为是Neosetophomone-type TS的前体,以解释两类亚家族TS的立体化学差异性。

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图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

近期,德国汉诺威大学RussellJ. Cox报道了一种非经典萜烯环化酶AsR6在酚酮倍半萜(TSxenovulene A生物合成过程中负责2E6E9E葎草烯的形成,证明了生物合成中间体2E6E9E葎草烯的存在。

通过晶体结构解析,不含配体的AsR6以及AsR6与晶体内环化反应产物和硫代二磷酸的复合物结构揭示了一个新的法尼基二磷酸结合基序,该基序包含一个独特的双核Mg2+簇和一个重要的K289残基,该残基存在于参与TS形成的所有葎草烯合成酶中。

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图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

AsR6及其同源物EupR3,通过基于结构的定点突变,鉴定出一个单一残基L285/M261,该残基控制2E6E9E-2Z6E9E葎草烯的产生。

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图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

此外,改研究还通过使用不同的类异戊二烯作为前体,研究并观察到其立体选择性可能的机制,结果表明M261对产物形成具有关键控制。

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图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

参考文献:Understanding and Engineering the Stereoselectivity of Humulene Synthase

Angew. Chem. Int. Ed.

DOI: 10.1002/anie.202106718

原文作者:Carsten Schotte,* Peer Lukat, Adrian Deuschmann, Wulf Blankenfeldt, and Russell J. Cox*


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