今天给大家分享一篇近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上的研究进展，题为：Truce-Smiles Rearrangements by Strain Release: Harnessing Primary Alkyl Radicals for Metal-Free Arylation。在该工作中，作者巧妙利用四元环的自由基断裂产生一级烷基自由基，后者发生Truce-Smiles重排得到可用于制备1,3-二胺或非天然β-氨基酸的前体。该工作的通讯作者是来自英国曼彻斯特大学的Michael F. Greane和新加坡化学与工程科学研究所的Jayasree Seayad。

C(sp²)-C(sp³)碳碳键的构筑对于药物合成等产业有着非常重要的意义。Truce-Smiles反应，可以通过自由基或阴离子机理，分子内重排，实现芳基和烷基的偶联。图1所示为上述重排的自由基脱二氧化硫变体。该反应可以合成芳基乙胺结构，而后者是药物设计的基本结构之一。

图1. 自由基Truce-Smiles重排

实现这一反应的关键就是自由基中间体1的生成。目前，自由基的产生主要有以下两种策略（图2）：第一种是事先安装不饱和键，通过自由基和不饱和键的加成产生所需自由基。但是，这种方法仅能产生二级烷基自由基，并且受限于芳基取代基的电子效应和位阻效应，底物范围较窄。第二种是C-X键的单电子还原，可以使用光氧化还原体系进行设计，但通常需要贵金属催化剂。

图2. 此前生成自由基的策略

张力环的开环是一种有效的在温和条件下产生烷基自由基的方法。参考此前已报道的金属催化的环丁烷碎裂化，作者提出将这一化学应用于自由基Truce-Smiles重排，从而实现无需金属催化的、条件温和的β-氨基腈的制备（图3）。并且，中间体为一级烷基自由基，活性较高，因此对于大位阻或电子效应不利的芳基，也有可能实现较好的底物适用性。

图3. 前期报道的环丁烷开环和本工作设计

为了探究以上设想的可行性，作者首先进行了底物的制备（图4）。反应物6可以通过三步反应简洁地合成。（肟的芳基一般为2,4-二硝基苯基）

图4.底物制备

随后，作者选用有机染料EosinY作为光氧化还原催化剂，在绿色LED照射下，促进肟N-O键的断裂，产生N自由基，同时使用三级胺作为还原剂，并对碱的结构和溶剂进行了筛选和优化（图5）。结果显示，N-甲基吡咯烷效果最好，并且没有碱（entry9）、没有光催化剂（entry10）或没有光照（entry11）存在时反应效果均不理想。值得注意的是，没有催化剂时，反应仍有45%的转化率，作者认为这可能来自于电子给体受体复合物的反应性。

图5. 最初的条件优化

接着，作者对底物范围进行了探究（图6）。N上的乙酰基取代基换为Boc后也同样有较好产率（7b，7c），这为后续衍生化奠定了基础。对于芳基上取代基的影响，作者发现没有取代基（7e）、大位阻环境（7f）、多种邻位取代基（7g-l）、对位取代基（7m-o）、稠环芳烃、五元杂环等均有较好的产率。这表明该反应的底物范围非常广。

图6. 底物范围

最后，作者对反应机理进行了探究。TEMPO捕捉实验成功检测到了关键中间体ii的偶联产物。作者结合反应优化中的对照实验，并参考光催化剂、底物和三级胺的氧化还原电位，提出了图7所示的反应机理。

图7. 作者提出的反应机理

综上，本文作者巧妙利用张力环的自由基开环为Truce-Smiles重排提供一级烷基自由基中间体。该反应具有非常广的底物范围，对一系列的取代苯、杂环和稠环芳烃均使用，其产物可用于制备1,3-二胺或β-氨基酸。

小编认为，该反应的美中不足在于——反应实际上产生了新的手性中心，而底物则是非手性的，这就意味着产物必定为外消旋体。然而，一般来说作为配体使用的1,3-二胺或者作为药物分子的β-氨基酸必须为高纯度的单一手性异构体。这就需要反应产物进行后续的手性拆分或设计手性选择性的反应。