今天给大家分享一篇近期发表在JACS上的研究进展，题为：Rational Design of 2‑Substituted DMAP‑N‑oxides as Acyl Transfer Catalysts: Dynamic Kinetic Resolution of Azlactones。在该工作中，作者通过设计新型的手性DMAP氧化物催化剂，高产率高对映选择性地实现了azlactone的动态动力学拆分。该工作的通讯作者是来自河南师范大学的谢明胜和郭海明，以及成都中医药大学的Tian Yin。

手性4-二甲氨基吡啶（DMAP）是有机合成中经典的酰基转移催化剂。通过向DMAP的合适位置引入手性基团，可以为酰基转移过程营造手性环境，从而起到控制反应立体化学的作用（图1）。

图1. 手性DMAP一览

在早期Vedejs等人的工作中，手性基团被引入吡啶环的2号位。该手性DMAP可以实现二级醇的动力学拆分，但是需要和反应底物等当量使用。其可能原因是，2号位的取代基距离N上酰基非常近，从而阻碍了催化剂的复原（图2，a）。作者通过巧妙的设计，选取2-取代DMAP的N-氧化物作为新型的手性催化剂。在N和酰基之间增加了一个氧原子后，2号位的取代基离酰基更远，从而使得亲核试剂和酰基的加成更为容易，真正可以作为催化剂使用（图2，b）。此外，作者选取L-脯氨酰胺作为手性2-取代基，其酰胺N-H可以作为氢键给体协助固定反应过程中中间体和过渡态的结构，提高选择性（图2，c）。

图2. 新型手性DMAP氧化物催化剂的设计

本工作中azlactone的动态动力学拆分通过手性DMAP氧化物催化剂催化下的醇解反应实现（图3）。催化剂C23c可以从吡啶氧化物C20出发，通过两步反应制备得到（图4）。以此催化剂为基础，作者进行了一系列的对azlactone和醇的底物范围筛选，并进行了放大的克级反应，均得到了较高的产率和高选择性，笔者在此不再赘述，请感兴趣者自行阅读。

图3. 催化醇解反应实现动态动力学拆分

图4. 催化剂的合成

实验和DFT计算结果表明，该反应的高选择性主要由空间因素控制，反应中加入的少量苯甲酸起到了形成氢键桥从而降低反应活化能的作用（图5）。

图5. 作者推测的反应机理

综上，作者设计了新型的手性DMAP氧化物催化剂，其氧原子为亲核位点，2号位脯氨酰胺基团的N-H为氢键给体，并利用这一新型催化剂高产率高对映选择性地实现了azlactone的动态动力学拆分。该工作为利用吡啶环2号位的取代基提供了可能的思路，并证明了利用手性吡啶氧化物作为酰基转移催化剂的可行性。