谈论有机合成化学，那就不得不提偶联反应。偶联反应极大加速了药物的研发速度和药物多样性。常见的偶联反应有Suzuki，Negishi，Buchwald，Kumada，Heck等等。钯类催化剂和 配体也是多种多样，常见的有Pd(PPh3)4，Pd(dppf)Cl2，XPhos-Pd-G3，RuPhos-Pd-G3等等，太多了。最近小编偶然看到一篇最新文献Chem. Eur. J.，本文报道了一类新型的Pd类催化剂PEPPSI，可实现含敏感基团的PROTAC【最近一段时间非常火的一个研究领域】类分子E3配体：来那度胺溴代物与多种亲核的偶联反应，非常高效（Chem. Eur. J.2020, 26,1–7）。

在分享这篇文章之前，我们先来看一看PEPPSI催化剂的结构和特点，目前小编查了一下，R为异丙基，异戊基等都有卖的，其中R为异丙基缩写为PEPPSI-IPr，不贵。该类催化剂对空气和水分非常稳定（图片来源网络）。

以下图化合物15a为例，最初的合成方法是从原料14经过5步合成过来，改变不同的侧链都需要从头合成。做合成的朋友们肯定会想用公用中间体16去合成，然而常见的很多种钯类催化剂效果都不理想，直到本文报道的PEPPSI类钯类催化剂，看着很复杂，其实有卖的。

这类化合物偶联除了含有对反应不利的活泼氢外，右侧的谷氨酰胺衍生的六元环在碱性条件下很容易开环。

作者对合成上述的化合物15a筛选了很多类型的pre-catalyst，效果都不是太理想，相反PEPPSI-IPent（商业可得的）却可以给出不错的催化结果。

作者使用最佳催化条件可以将原料化合物16放大到19克的规模，不用过柱子，打浆即可拿到纯品。

作者拓展底物用了下图产率比PEPPSI-IPr稍高的催化剂，底物普适性还是很广的。产率最高可达到87%。

溴代物在来那度胺不同位置，该反应体系都能提供不错的催化结果。

难能可贵的是，该反应体系可用于下图复杂的直接构建PROTAC产物的反应，分离产率可达到27%，很不错了。

大家在日常工作中可尝试该类催化剂，相信说不定会有意外的惊喜。