近日，南方科技大学李闯创教授课题组在国际知名期刊Nature Communications上以“Facile generation of bridged medium-sized polycyclic systems by rhodium-catalysed intramolecular（3+2）dipolar cycloadditions”为题，首次报道了铑催化的Type II（3+2）环加成反应，用于高效构建具有合成挑战性的桥环[m.n.2]体系，并且以此反应为关键策略，首次实现了具有治疗糖尿病活性的天然产物nakafuran-8的不对称全合成。

桥环化合物广泛存在于天然之中，并且具有重要的生理活性，例如著名的抗肿瘤药物紫杉醇（Taxol）、抗疟疾药物青蒿素（Artemisinin）等（图1a）。然而，桥环体系相对于并环体系具有更大的环张力，这给桥环化合物的合成带来了巨大的挑战。迄今为止，Type II环加成反应是高效构建桥环体系的重要合成策略（李闯创等，Chem. Soc. Rev., 2020, 49, 7015）。值得一提的是，分子内的Diels–Alder反应是一种高效的环系构建方法（图1b），分为Type I（二烯连接在C1位）和 Type II（二烯连接在C2位）两种类型。其中Type I Diels–Alder反应可以合成并环[m.4.0]体系，而Type II Diels–Alder反应一般用于构建桥环[m.3.1]体系。至今为止，通过Type II Diels–Alder反应构建桥环[m.2.2]体系（m<6）还没有实现。其它Type II环加成反应生成的桥环产物中将具有高张力的桥头双键（通常称为anti-Bredt烯烃，极具合成挑战性），因此，Davies的Type II [4+3]、Wender的Type II [4+4]和李闯创课题组的Type II [5+2]反应等，均难以实现[m.n.2]桥环体系的合成。基于此，作者希望发明一种有效的桥环[m.n.2]体系的构建策略，为桥环天然产物和药物的合成提供一种高效的合成新方法。受到铑催化1,3-偶极环加成反应的启发，作者设计了铑催化的分子内Type II（3+2）环加成反应，将可以用于桥环[m.n.2]环系的合成。同时，这个反应也可能存在着诸多的竞争反应（图1c），这些都给预期的Type II（3+2）环加成反应带来了巨大的挑战。

图1. 天然中存在的桥环化合物以及Type II环加成反应可能面临的挑战

（图片来源：Nat. Commun.）

作者经过一系列的反应条件筛选，得到了最佳条件后，对底物进行了拓展（图2），高效合成了一系列桥环[m.n.2]体系产物，包括8元、9元等极具合成挑战性的中环体系，并且立体选择性的生成多个手性中心，包括全碳的季碳中心。其中，双键内侧的取代基无论是苯环、甲基、呋喃或者是氢，反应都可以顺利进行。不同的保护基团，例如TIPS、pivaloyl、benzyl、TMS等都可以兼容。一些带有其它环系（四元环、五元环或者苯环）的复杂底物，也能顺利发生Type II（3+2）反应。同时，对于含氧杂和氮杂的底物，也得到了中等产率的结果。

图2. 底物拓展

（图片来源：Nat. Commun.）

作者接着利用分子内Type II（3+2）环加成反应为关键反应，进行不对称合成具有治疗糖尿病活性的天然产物nakafuran-8。结构上，该分子具有较为罕见的高张力[4.2.2] 桥环体系（包含8元环），具有一个呋喃结构与一个全碳的季碳手性中心，因此，该分子具有合成挑战性。作者从已知的化合物4和5出发，经过5步反应得到关键中间体8。中间体8经过分子内的Type II（3+2）环加成得到产物9。由于化合物9含有一个不稳定C=N键，对其进行水解得到醛产物，然后再对醛进行还原，最终以50%的一锅产率得到了化合物10，并且实现了该化合物的克级制备。在得到化合物10以后，经过开氧桥、引入桥上甲基、构建呋喃环等11步反应，最终实现了天然产物的nakafuran-8的首次不对称全合成。

图3. 天然产物nakafuran-8的首次不对称合成

（图片来源：Nat. Commun.）

最后，李闯创教授课题组和美国加州大学K. N. Houk教授课题组合作，通过密度泛函理论在ωB97X-D/6-311 + G(d,p)，CPCM(DCE)级别水平上，研究了该反应的区域选择性、化学选择性和非对映选择性等科学问题（图4），从理论上对反应的机理和选择性进行了阐述与解释。

图4. 理论计算

（图片来源：Nat. Commun.）

结语：

李闯创教授课题组首次报道了Type II（3+2）环加成反应，高效构建具有合成挑战性的桥环[m.n.2]体系，底物适用范围较广泛，并以此反应为关键策略，实现了活性天然产物nakafuran-8的首次不对称全合成，与K. N. Houk教授课题组合作，对于该反应的区域选择性、化学选择性和非对映选择性问题进行了理论计算。

值得一提的是，李闯创教授课题组于2014年首次建立了Type II [5+2]反应，可高效构建多种桥环[m.n.1]体系，以该反应为关键策略，完成了若干具有桥环体系的天然产物全合成，包括具有挑战性的cyclocitrinol与cerorubenic acid-III的首次全合成、高难度明星分子vinigrol的高效不对称全合成（李闯创等，Acc. Chem. Res., 2020, 53, 703）。该Type II（3+2）反应的首次建立，将为桥环体系的高效合成提供了一种重要的新方法与新策略。