1,2,3-三氮唑是一类重要的含氮杂环结构体，己被广泛应用于荧光材料、金属辅助配体以及药物分子中。很多具有抗癌、抗病毒、抗菌等药效的分子都含有1,2,3-三氮唑骨架（图1）。值得注意的是，N1未被取代的NH-1,2,3-三氮唑尤为重要，不仅可以作为多种抑制剂，而且可以作为中间体进一步转化为各种N取代的三氮唑。目前，NH-1,2,3-三氮唑的合成方法主要局限于使用叠氮类底物。因此，进一步发展一种安全高效的合成新方法是值得研究的课题。近日，华中师范大学吴安心教授课题组在I₂-DMSO组合试剂体系中，无需使用金属试剂和叠氮化物，通过一锅三组分反应在构建4-芳基-NH-1,2,3-三氮唑方面取得了新突破。相关成果发表于The Journal of Organic Chemistry（DOI: 10.1021/acs.joc.1c01702）。

图1. 具有药理活性的4-芳基-NH-1,2,3-三氮唑及其衍生物

（图片来源：The Journal of Organic Chemistry ）

NH-1,2,3-三氮唑类化合物具有独特的生物活性，已被广泛应用于医药、化学等领域。因此，一直以来它的合成受到了合成化学家们的广泛关注。经典的合成方案是金属催化的叠氮化物-炔烃“点击化学”反应；之后，发展了金属催化的叠氮化物与取代烯烃的环加成反应；近些年，关正辉教授课题组、Dehaen教授课题组和吴安心教授课题组报道了在无金属试剂的条件下，通过有机催化的方法来合成4-芳基-NH-1,2,3-三氮唑（图2a）。然而，这些反应都需要使用叠氮类底物，安全性有待于提高。最近，Tomkinson课题组开发了一种无金属、无叠氮化物参与的一锅两步三组分反应来构建1,2,3-三氮唑，但该方法对于4-取代NH-1,2,3-三氮唑的合成底物兼容性较差，只合成了五例4-取代NH-1,2,3-三氮唑。在这里，作者基于前期工作和1-氨基吡啶碘盐的独特反应性，在I₂-DMSO组合试剂体系中，以芳基乙酮、对甲苯磺酰肼、1-氨基吡啶碘盐为底物，实现了无叠氮、无金属试剂参与的一步反应直接高效合成4-芳基-NH-1,2,3-三氮唑（图2b）。

图2. 4-芳基-NH-1,2,3-三氮唑的合成方法

（图片来源：The Journal of Organic Chemistry ）

为了优化反应收率，作者以苯乙酮、对甲苯磺酰肼和1-氨基吡啶碘盐作为模板底物，对反应温度、碘用量、溶剂种类、添加剂种类、反应时间进行了筛选，最终发现在100℃条件下，DMSO作为溶剂，加入1.6当量的碘，反应1小时可以69%的分离收率得到目标产物。

在获得最佳条件后，作者接下来考察了芳基乙酮的底物兼容性（图3）。当芳基乙酮芳环上含有给电子基或卤素时都能以中等至优的产率生成相应的三氮唑产物（4a-4aa，52-81%）。当芳基乙酮上带有硝基、氰基、三氟甲基、酯基等吸电子基时，也能顺利转化为目标产物（4ab-4aj，61−76%）。此外，对于带有大位阻基团和杂环的甲基酮，例如联苯、萘环、芴环、噻吩环等也都能兼容该反应（4ak-4as，35-74%）。值得注意的是，烯丙基取代的芳基乙酮也能转化相应产物（4at-4au，45-60%）。有趣的是，4-苯基-2-丁酮和苯亚甲基丙酮分别作为底物参与反应时，可以得到相同的产物4au。遗憾的是，其他烷基甲基酮、环状酮和芳基丙基酮却不能转化为目标产物（4av-4ay）。

图3. 芳基乙酮的底物普适性考察

（图片来源：The Journal of Organic Chemistry ）

为了进一步验证该方法的实用性，作者进行了克量级实验，并以72%的分离收率得到相应产物4v（图4a），相应的产物可与1-吡咯烷羰酰氯反应得到丝氨酸水解酶抑制剂5v（图4c）。此外，作者也通过该反应实现了生物活性分子—雌酚酮衍生物1az的深度转化，得到了相应的三氮唑产物（图4b）。

图4. 反应的实用性研究

（图片来源：The Journal of Organic Chemistry ）

随后，为了探究反应机理，作者进行了下列控制实验。首先，在标准条件下，以水合苯甲酰甲醛（1ab）代替苯乙酮作为底物，但几乎不能得到目标产物，因此排除了水合苯甲酰甲醛（1ab）作为反应中间体的可能性（图5a）。当用α-碘代苯乙酮（1aa）和对甲苯磺酰腙（A）分别代替苯乙酮时，均能顺利的得到目标产物，说明了α-碘代芳基乙酮和对甲苯磺酰腙均为反应可能的中间体（图5b-5c）。在不加碘的条件下，控制实验（b）的产物收率有所下降，控制实验（c）则不能检测到目标产物，进一步证明了碘在该反应过程中起到重要作用。

图5. 机理探究实验

（图片来源：The Journal of Organic Chemistry ）

基于相关的控制实验和参考文献，作者提出了可能的反应机理（图6）。首先，苯乙酮转化为中间体B可能历经两种反应途径。第一种是，首先在碘的作用下，苯乙酮被碘代得到α-碘代苯乙酮（1aa），其后与对甲苯磺酰肼反应得到中间体B；第二种是，苯乙酮先与对甲苯磺酰肼脱水缩合得到中间体A，再被碘代得到中间体B。然后1-氨基吡啶盐对中间体B进行亲核进攻得到中间体C。随后中间体C再经历分子内亲核环化得到中间体D。最后脱去一分子TsH，得到最终产物4a。

图6. 可能反应机理

（图片来源：The Journal of Organic Chemistry ）

综上所述，作者开发了一种碘促进的三组分环化反应，实现一步高效合成4-芳基-NH-1,2,3-三氮唑。该反应操作简便，底物简单易得，反应条件温和，无需使用叠氮化物和金属试剂。此外，该反应具有良好的底物兼容性和合成实用性，为NH-1,2,3-三氮唑的合成提供了一条全新路径。 

该工作以“Direct Synthesis of 4-Aryl-1,2,3-Triazoles via I₂-Promoted Cyclization under Metal- and Azide-Free Conditions”为题发表在The Journal of Organic Chemistry（DOI: 10.1021/acs.joc.1c01702）上。第一作者为华中师范大学三年级硕士研究生黄纯，通讯作者为华中师范大学吴安心教授。研究工作得到了国家自然科学基金（21971079、21971080、21772051）的大力资助。