钯催化的丙二烯C(sp2)-H活化和烯基化反应

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 摘要由于累积双键的竞争性、内在反应性,选择性过渡金属介导的丙二烯C(sp2)–H键活化是一个巨大的挑战。作者报道了一种钯催化的电子无偏二烯的C–H烯基化反应,以高达94%的产率提供五-1,2,4-三烯产品。吡啶酰胺导向基团能够形成假定的烯丙基-环,随后参与与缺电子烯烃偶联伙伴的转换限制型Heck反应。这一机制建议与实验和计算研究相一致。此外,作者首次报道使用吡啶酰胺NO-缩醛作为C–H活化反应的易去除助剂,允许烯丙基甲醇衍生物的有效烯基化。在不影响产物的活性五-1,2,4-三烯亚结构的情况下,成功地去除了导向基团。


介绍过渡金属催化C-H活化,定义为内球C-H裂解形成c -过渡金属键,是快速高效合成复杂目标分子的有力工具。在脂肪族、芳香族、烯烃和乙炔C-H键的C-H激活方面已经取得了巨大的进展(方案1)。值得注意的是,在已报道的底物列表中没有丙烯。在过渡金属存在的情况下,由于累积的C=C键易于进行C=键功能化和/或异构化反应,因此烯类特别具有反应性。由于目标C–H和高活性C=C=C键的接近,二烯烃对C–H活化的化学选择性挑战加剧。因此,累积二烯烃的催化C-H活化尚不清楚,尽管此前已经报道了许多丙烯功能化──例如,作为芳烃C-H活化中的偶联在此,作者报告了通过假定的外烯基环进行的丙二烯的吡啶酰胺定向C–H烯基化反应,该反应提供了从三取代前体获得四取代丙二烯的途径。作者进行了一项计算研究,深入了解了钯催化过程的反应性。并在最后报道了一种用于吡啶酰胺导向基团的新型不耐酸NO-亚甲基缩醛连接剂,在C–H功能化和缩醛裂解后提供烯丙基甲醇(1,底部)

丙二烯是一种多用途的功能性基团,存在于天然产品、药品和有机材料中。由于它们的反应性,等位基因是其他功能化结构块的有价值的前体。尽管取代丙二烯很重要,但其合成却是一个典型的难题。因此,需要新的合成方法。特别是,通过电子无偏丙二烯的C-H功能化的模块化方法是非常可取的。

许多正式的催化丙二烯C-H功能化已经被报道(方案2)。然而,它们的机制不同于上面讨论的C-H激活方法,它们通过在C-H键裂解之前或同时进行C=C π键中的一个键的临时裂解。典型的例子有亲核催化的baylis - hillman型反应和过渡金属催化的heck型反应。另一种方法包括使用与丙烯C=C键配位的刘易斯酸金属催化剂,从而提高C-H部分的酸性。C=C π键同时裂解脱质子生成丙炔基-金属中间体,该中间体可通过SE2’型机制进一步反应。冯利用金催化剂,初步证明了这种方法适用于电子偏倚的丙烯基酯。Wang随后报道了通过铁催化电子无偏置单取代烯的功能化。因此,与烯烃和芳烃不同的是,还没有报道过烯的碳氢催化活化过程。作者期待丙烯C-H活化和丙烯酸酯功能化的发展将有助于C-H活化的激发领域的发展。作者的研究将使烯丙烯的催化C-H活化符合芳烃和烯烃C-H功能化的方法,揭示机理的新奇之处,并为利用方案2中强调的其他方法无法得到的五-1,2,4-三烯提供方便的途径。

反应设计

钯催化已证明其用于C(sp2)–H键的功能化,可用于多种转化,通常在复杂环境下进行。基于其在烯基δC–H官能化中的性能,作者推测最初由Daugulis引入的双齿吡啶酰胺(PA)导向基团可能适合作为丙二烯 C–H活化的助剂。吡啶酰胺很容易由廉价的2-吡啶甲酸合成,并可通过水解或还原途径裂解。作者假设双同等位基因吡啶酰胺可通过协同金属化-脱质子(CMD)机制进行C(sp2)-H活化,以提供反应性等位基因-环中间体3(方案1)。基于Engle及其同事先前关于烯烃C–H烯基化的工作,以及Tsuji关于烯丙基钯中间体的开创性研究,作者设想把环 3可以通过迁移插入和β-氢化物消除的Heck型机制与烯烃反应。催化剂的最终再氧化将完成催化循环。

利用含有选择的导向基团(例如8-氨基喹啉、2-吡啶酰胺和肟衍生物)的单取代和1,3-二取代的烯类化合物进行了勘探实验,这些烯类化合物结合了不同长度的连接体。在各种评估条件下,均未提供C–H烯基化产物。作者推测,对于这些底物,丙二烯 C=C键和钯催化剂可能存在竞争反应。我们想知道在丙二烯上引入额外的取代基是否会不利于这种途径。对于三取代的丙二烯,取代基预计会阻碍它们与直接连接的C=C的相互作用。此外,取代基与相邻C=C键的π轨道分布在同一平面上,破坏了与金属中心的初始相互作用。

1A显示了分别使用密度泛函理论(DFT)计算三取代(系列A,实线)和单取代二烯(系列B,虚线)1A1i的顺乙酰氧基化反应的反应能量分布。对于单取代丙二烯 1i,通过B1 TSa的苍白化步骤具有20.1 kcal/mol的势垒,产物B2位于−2.8 kcal/mol。但是,对于含有大量取代基的烯,预计势垒更高,为23.1 kcal/mol,产物A2的能量比起始材料A18.3 kcal/mol

通过比较单取代和三取代丙二烯的产物结构,可以很容易地识别高度取代体系中的非共价失稳相互作用,如图1B中的NCIPLOT所示。针尖和醋酸盐以及甲基和连接物之间存在空间排斥作用。A2中的这些相互作用导致sp3碳与钯配位周围发生更明显的畸变,从而提供120.2°C=C=C键角。这些相互作用在B2中小得多,C=C=C角为114.6°A2中与这些空间相互作用相关的能量损失使得反应能量上升。因此,三取代丙二烯的缓和在动力学上更具挑战性,可逆过程有利于反应物状态。

基于这些计算,选择带有末端和甲基取代基的三取代丙二烯 1a作为模型底物,研究C–H活化,然后进行烯基化(方案3)。将1a置于80℃无水乙腈中的Pd(OAc)2(10 mol%)Me3CCO2H(1.0当量)10 mol%苯醌(BQ)MnO2(3.0当量)和丙烯酸甲酯(2.0当量)中,以93%的分离产率提供C–H烯基化产物2a。该反应可在环境气氛下进行,无需严格排除空气或水分。在回流乙腈中以3.0 mmol(1.1 g)的规模进行反应对产率没有影响,并以94%的分离产率提供所需的丙烯酰丙烯酸2a。将甲基替换为乙基取代基具有良好的耐受性,并且以88%的产率获得2b。将硅转换为三苯基锗可以获得2c(71%),展示了烯丙基锗功能化的罕见例子如全碳取代化合物2d(84%)所示,成功的反应结果不需要烯基上的杂原子取代基(SiR3GeR3)。二环己基取代的丙二烯2e的收率为81%,其结构通过单晶X射线衍射得到明确确认。取代的环己基/正丁烯具有良好的耐受性,并以80%的产率获得伴随产物2f-二正丁基取代的二烯以40%的产率生成加合物2g。未分离到二甲基取代烯1h或单取代烯1i的产物。对于二甲基丙烯1h,回收了53%的起始材料(通过二氧化硅过滤后反应混合物的1h NMR光谱分析确定),表明在反应条件下的起始材料分解不是观察到的反应趋势的主要原因。用1,3-二取代烯基底物进行的勘探研究不成功。

当使用樟脑衍生的烯基1j(>20:1 dr)作为底物时,C–H烯基化产物2j43%的产率分离为色谱上不可分离的非对映体3:1混合物。底物1k含有较短的系链,以75%的产率提供产物2k,表明反应可以通过假定的五元环进行。

接下来,作者研究了进行功能化的烯丙基C–H附近的取代效应。底物1l在连接剂中含有二甲基,成功地进行C–H烯基化以82%的产率提供2l。该产率显著高于结构相似的缺少二甲基取代基的丙二烯 2g,表明Thorpe–Ingold效应对反应结果的益处。类似地,-二甲基取代的丙二烯 1m在连接子内具有-二甲基取代,以60%的产率得到C–H烯基化产物2m。四氢吡喃取代的烯1n67%的产率提供2n。六元环外环的二烯以中等产率参与反应,得到环己酮衍生产品2o(39%)和香芹酮衍生产品2p(44%,二烯非对映体的比例为1.6:1,起始材料的非对映体比例为1.3:1)ShiPIP导向基团还实现了C–H烯基化反应,以68%的产率提供2q,从而证明六-4,5-二烯酸衍生物是合适的反应底物。

烯烃底物范围

接下来,作者研究了涉及以TIPS/Me取代的烯丙基1a为模型底物的烯烃偶联伙伴的C–H烯基化反应的范围(方案4)。除丙烯酸甲酯(2a93%)外,其他丙烯酸烷基酯如丙烯酸叔丁酯(2r93%)和丙烯酸苄酯(2s87%)以优异的产率提供产品。羟基香豆素功能化丙二烯 2t的收率为79%。甲基乙烯基砜和苯基乙烯基砜分别以79%90%的产率提供了相应的产物2u2vLewis碱性乙烯基膦酸二乙酯是一种合适的偶联剂,用于烯功能化,以63%的产率获得2w。与NN-二甲基丙烯酰胺(2x67%)和丙烯腈(2y91%5:1 E/Z)的反应是成功的。

NO缩醛导向基

在建立了一个高效的模块化协议来访问完全取代的含胺的烯类化合物后,作者的目标是将反应范围扩大到其他官能团。等位醇类是多种天然产物的亚结构,也是有机合成中的多功能积木。考虑到等位基因C–H功能化产物含有潜在不稳定的六-2,4,5-三油酸亚结构,作者寻求一个可裂解的导向基团,以在温和条件下得到相应的等位基因醇。文献检索表明,N-(羟甲基)吡啶酰胺具有化学稳定性,易于获得。然而,除了1933Graf首次合成外,N-(羟甲基)吡啶酰胺及其衍生物的反应性,特别是作为C–H活化的导向基团,目前尚未被探索。

N-(羟甲基)吡啶酰胺可通过吡啶酰胺与甲醛水溶液反应方便地获得(方案5)。随后用2-甲基-3-yn-2-醇进行酸催化的转乙酰化反应,在两个步骤中以52%的产率提供结晶NO-缩醛4。铜介导的炔烃重氮偶联以91%的产率提供烯5a。在反应过程中,未观察到强烈配位的4对氨基裂解或铜催化剂的抑制迹象。在K2CO3(2当量)存在下,将含有新型NO-缩醛导向基团的烯5a置于作者的标准反应条件下,以60%的产率提供相应的C–H烯基化产物6a。在没有K2CO3的情况下,从胺基裂解中分离出高达20%的副产物。虽然K2CO3的添加需要稍长的反应时间,但它几乎完全关闭了不需要的胺基裂解途径。以中等至良好的产率(6b-6f51-71%)获得了多种带有二芳基、-芳基/烷基或-二烷基取代基的二烯。从2-甲基环己-2--1-(6g63%)、香芹酮(6h70%1.6:1的丙二烯非对映体比例,起始材料为2:1的非对映体比例)和环己酮(6i47%)衍生的丙二烯产品被成功访问。单晶X射线衍射明确证实了6i的结构。丙二烯 5j含有一种由伯醇衍生的连接体,以79%的产率提供了相应的C–H烯基化产物6j,这表明连接体二甲基基序不是成功反应所必需的。

产品衍生化

为了证明所获得的烯基化二烯的合成多功能性,作者2a进行了多种转化(方案6)。吡啶酰胺可通过一锅法(86%)容易地转化为N-Boc-保护胺7。将TIPS等位基因2aBu4NF2-溴苯甲醛作用于醛加成,保留等位基因亚结构,以非对映体的1.2:1混合物形式提供等位基因醇产物。随后的氧化(DMP)提供烯丙基酮8(82%,两步)。相反,当2aBu4NF/AcOH处理时,观察到乙烯基SE2′的原脱乙酰化,提供(E)-烯炔9(78%),以及10%的相应烯互变异构体。(E)-异构体是动力学产物,后续分离的(E)-9的碱催化E/Z-异构化反应证实了这一点。此外,在40°C条件下,在甲醇中用催化量的pTsOH一水合物处理,提供等位醇10(87%),可实现NO-缩醛6d的快速温和裂解。

机械调查

用密度泛函理论、氘标记和动力学同位素效应(KIE)实验研究了反应机理。底物1a被选为具有空间要求的取代基的代表性底物。计算的吉布斯自由能中包括[Pd][alkene]=1:20的浓度比。整体能量分布如图2所示。催化循环由烯丙基C–H键通过CMD可逆活化开始,屏障为16.8 kcal/mol(A1-TS),形成六元环中间体A3。然后用丙烯酸甲酯代替乙酸形成A4。丙烯酸甲酯通过A4-TS迁移插入Pd–C键。中间A5通过近端烯丙基双键与金属中心的配位而稳定。随后的β-氢化物消除过程分两步进行。首先,在25.3 kcal/mol下通过A5-TS形成显示出亲合相互作用的中间体A6。然后,通过A6-TS裂解β位置的氢化物以形成烯基化产物。与烯烃C–H烯基化的相关报告不同,CMD在反应中具有最高的活化自由能,速率决定步骤预计是形成β-氨基甲酸酯中间体(A5-TS)

为了探测有机钯中间体的存在,作者80°C下将底物1a置于乙腈中4当量的1-金刚烷羧酸-D1、醋酸钯(10 mol%)、苯醌(10 mol%)和二氧化锰(3.0当量)(方案7A)。回收的起始材料在丙二烯 C–H处含有38%的氘,而通过1H NMR光谱分析在任何其他位置未观察到氘掺入。这一结果与可逆的烯丙基C–H活化一致。在其他位置未发现可逆C–H激活的证据。事实上,与16.8 kcal/mol的烯丙基C–H活化势垒(A1-TS)相比,系链上C(sp3)-H的活化(3A1-TSb)的计算势垒为34.1 kcal/mol。无钯的控制反应不会导致任何氘掺入,突出了催化剂的关键作用。

未完待续


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