在过去十年中，使用光催化方法产生活性自由基中间体，为有机合成提供对映选择性的键结方面的研究提供了迅速扩展的机会。其中尤为光催化手性胺不对称合成提供了特别的机会。尽管最近文献已知氮亲核试剂与烷基亲电试剂的光诱导、铜催化偶联能提供实现各种对映选择性 C-N 键结构产生的机会，但这些转化的机理研究却远落后于该反应发展的进程。
图片来源: J. Am. Chem. Soc.
有鉴于此，最近California Institute of Technology 的Jonas C. Peters 教授和Gregory C. Fu教授在J. Am. Chem. Soc.上合作发表了针对光诱导铜催化对映收敛 N-烷基化中 C-N 键形成步骤的机理研究。
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该研究通过先前报道的咔唑亲核试剂与外消旋叔α-卤代酰胺亲电试剂的光诱导、铜催化的对映收敛 C-N 偶联反应作为基础。利用在反应中分离出的铜 (II) 模型复合物的 EPR 参数作为指导，进而合成了他们过去提出的催化循环中的两个关键中间体：铜 (II) 金属自由基 (L*CuII(carb')2) (L * = 单齿手性膦配体；carb' = 咔唑配体)，以及叔α-酰胺有机基团 (R·)。
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其中，R·的生成和表征是由DFT计算所得，其表明它对均相偶联反应是稳定的。此外，他们也利用连续波 (CW) 和脉冲 EPR 研究以及相应的 DFT 计算表征这些活性自由基。
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从中他们确认了这两个自由基结合后能以良好的收率和显着的对映体过量（77% 收率，55% ee）产生C-N 偶联产物，从而支持了前述的反应机理。
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与此同时，他们也经由DFT 计算结果与 R·最初通过自由基的闭壳羰基氧原子的配位相互作用发现其与铜 (II) 的结合一致。
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此结果可见反应是经由α-碳与铜 (II) 结合的咔唑 N 原子的直接反应，以生成具有对映选择性的 C-N 键，而非形成一般认定的烷基铜 (III) 中间体。
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参考文献：Investigation of the C−N Bond-Forming Step in a Photoinduced, Copper-Catalyzed Enantioconvergent N−Alkylation: Characterization and Application of a Stabilized Organic Radical as a Mechanistic Probe
J. Am. Chem. Soc. 2022, jacs.1c13151
原文作者：Heejun Lee, Jun Myun Ahn, Paul H. Oyala, Cooper Citek, Haolin Yin, Gregory C. Fu,* and Jonas C.Peters*
https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.1c13151
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