手性膦化合物由于其独特的性质，在不对称有机催化、过渡金属催化反应以及药物化学中被广泛用作配体。因此，现代化学已经投入了大量关注来合成含有手性膦的分子（图1）。

然而，这些膦的制备通常从化学计量的手性助剂开始，或涉及外消旋体的光学拆分。尽管在α，β-不饱和酯、酮、酰胺等不对称共轭氢膦化反应方面取得了许多重大进展，但对特定原料的要求限制了它们的广泛应用。常规手性膦化合物的模块化和灵活获取是一个有问题但回报很高的挑战。不对称交叉偶联可以高效地用于生成手性碳中心，已成为一个充满活力的研究领域。GC Fu小组率先开发出了镍催化交叉偶联。随后Fu Y小组报道了两种α-芳基和外消旋烷基磷酸酯的Hiyama偶联。最近，同济大学徐涛课题组与中南大学李玉强合作报道了一种镍/光双催化的还原交叉偶联反应来获得手性α-芳基膦化合物，相关成功发表在JACS上。

首先，作者对反应条件进行了优化，得到了最佳反应条件如下：

随后作者对底物进行了拓展，各种芳基碘化物均能兼容，无论是给电子基团还是吸电子基团，以及取代基的位置，都能以优异的对映选择性得到目标产物。此外，各种含膦溴化物也都可以在最佳反应条件下顺利进行，都能以高的对映选择性得到产物。

由于所获得的α-芳基膦化物是合成有价值的配体和磷化氢催化剂的非常有用的前体，因此进行了合成转化（方案3）。目前为止，这类配体的研究仍然很少。为了方便起见，直接从α-溴烷基二芳基膦氧化物出发得到了手性膦化合物（43−46），还原后，顺利得到手性单膦配体，（47−50)。这些配体在钯催化的不对称烯丙基化上进行了测试，并获得了中等立体选择性，虽然是初步的，但对映体诱导的成功仍然令人兴奋。作者实验室正在进一步将这些磷配体应用于其他合适的不对称反应。

二肽A和B衍生物作为潜在的内皮转化酶抑制剂，可用于治疗多种心血管和肾脏疾病。B的对映体富集化合物已有报道，而手性二肽A衍生物尚未开发。从产品38开始，可以顺利获得溴化物51。丙氨酸甲酯（52,53）与51的烷基化反应得到54和55。在碱性条件下水解后，与另一氨基酸56缩合以可接受的产率提供手性二肽A类似物57和58（方案4）。考虑到氨基酸的多样性，通过这种方法可以很容易地建立酶抑制剂的化学文库。

首先，研究了长寿命烷基自由基的可能性。在2当量的2,2,6,6-四甲基哌啶氧基（TEMPO）存在下，产物仅以44%的产率获得，而在4当量的TEMPO中未检测到产物。这些结果表明，在这种情况下，可能包含了一种径向机制。此外，当自由基探针底物59经受标准条件时，仅以68%的产率分离开环产物60，进一步加强自由基途径（方案6A）。同时，当在标准条件下使用自由基时钟基板61时，以62%的产率获得环化产物62作为主要产物，而在GC中仅检测到微量的直接交叉偶联产物（方案6B）。粗反应混合物（dr1.58:1）的非对映选择性值基本上与在anBu3SnH介导的环化反应（63，dr1.68:1）中获得的值相同。这些结果支持自由基链机制参与了这一反应，这也排除了途径I的机械循环。同时，如果自由基存在，它可以被一些合适的自由基捕捉器捕捉。实际上，在标准条件下，Giese反应产物65在自由基捕捉器64存在下以约30%的产率获得，同时产物3的产率降低（方案6C）。获得的外消旋产物65进一步证实了该反应中笼外烷基自由基的生成。

在这种双催化体系中，自由基的形成可能有两条途径。α-溴磷酸盐可以通过4CzIPN的还原态或低价镍物种还原成烷基。在唯一的Photodox催化条件下，检测到产物65的产率为54%，支持前一种可能性（方案7）。这与我们之前的工作非常不同，14A在这里，α-氯硼酸盐不能被单一的光氧体系还原为相应的烷基。同时，与化学计量比Ni（cod）2/L1的反应没有产生自由基加成产物，这表明L1Ni0物种可能无法将α-溴磷酸盐还原为烷基自由基。然而，当以化学计量比Ni（cod）2/L1进行模型反应时，偶联产物3的产率为56%。这一结果表明，原位形成的L1NI物种也有能力生成烷基自由基，并参与催化循环。类似物LNiIBr物种可以从双齿连接的（L）BrNiIIPh中产生，Fu小组已经对其进行了系统研究。

考虑到L1NI物种可以减少α-溴磷酸盐，并且可以原位生成，我们进行了两个分步实验，以提供一些区分催化循环（途径II或III）的见解（方案8）。当1当量的芳基碘化物和L1Ni0催化剂搅拌30分钟，然后添加α-溴磷酸盐时，产物的产率为51%，与一锅反应类似。相反，从烷基溴开始的反应只产生微量的产物。这些结果表明，反应应该从与芳基碘的氧化加成开始，而不是烷基溴化物。此外，这些与不同剂量的（L1）Ni（cod）2的逐步反应产生不同的产物3。结果趋势与路径II中的理论预期非常一致，其中（L1）InIIAR物种被烷基自由基氧化，进一步强调了这一假设。

总之，作者开发了一种镍/光催化的芳基碘与α-溴磷化物的对映选择性还原交叉偶联，这在以前的模式中是不可行的。考虑到芳基碘化物、杂环碘化物和α-溴磷酸盐结构的广泛范围，该方法提供了一个通用的模块化平台，以获得多种手性α-芳基磷酸盐。这些温和的条件使得偶联具有优异的官能团相容性，因此在复杂分子的后期功能化中具有很高的潜力。这种化学在开发新型配体和酶抑制剂衍生物方面的迷人用途也得到了证明。机理研究进一步强调了这种双重催化机制的独特优势。

DOI：10.1021/jacs.1c12424