自然界中，糖核苷酸作为糖基转移酶的供体，参与合成了自然界中最为复杂的一类化合物分子——寡糖。目前自然界中已经发现了超过六十种的糖核苷酸。除了人体中的九种普通糖核苷酸外，自然界存在的其他大多数稀有糖核苷酸仍然无法有效合成。这就使得自然界中存在的大量糖基转移酶的活性无法被研究，很多重要的寡糖分子的生物合成途径仍然未知。这是目前阻碍糖生物学研究的一个重要障碍。近日，上海药物所糖类药物研究中心文留青研究员带领的团队设计了利用辅因子驱动的盒式反应策略实现了稀有糖核苷酸的高效合成。

在该工作中，文留青研究员团队选择了自然界中最常见的糖核苷酸UDP-GlcNAc（尿苷乙酰氨基葡萄糖二磷酸）作为转化母体。通过利用筛选到的不同来源的高活性的转化相关酶类，将复杂的生物转化途径重构成“盒式反应”。在这样的盒式反应中，最后一步反应一般都是还原反应，氧化反应，氨基化反应，或者乙酰化反应。而生物催化的还原反应，氧化反应，氨基化反应，或者乙酰化反应都需要辅因子参与（NADPH/NADH，NAD⁺，PMP，AcCoA）。团队通过选择合适的辅因子重生系统来偶合上述的盒式反应，极大的推动反应向着目标产物生成的方向进行。完全或者近乎完全的反应使得产物分离变得极为简单。利用这样的反应策略，从UDP-GlcNAc出发，合成了12种稀有糖核苷酸的克级左右的规模合成，经过简单的分离操作，化合物HPLC纯度大于96%，分离产率在41%到91%。

通过总结自然界中的稀有糖核苷酸的生物合成如途径，大多数稀有糖核苷酸转化反应的最后一步反应都是需要辅因子参与的。因而利用相似的转化策略，可解决自然界中多数稀有糖核苷酸的合成难题，为糖基转移酶和重要寡糖生物合成途径的研究提供基础。

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