近日，四川大学冯小明、刘小华团队利用铑卡宾对羧酸的 1,3-OH 插入，串联手性双氮氧金属配合物催化的 aldol 环化反应，实现了异色酮衍生物的不对称合成。这一策略涉及对非环状羧酸氧鎓叶立德的捕获过程，能以良好至高对映选择性构建一系列含有两个相邻四取代手性中心的苯并 δ-内酯。该工作以 Asymmetric synthesis of isochromanone derivatives via trapping carboxylic oxonium ylides and aldol cascade 为题发表于英国皇家化学会旗舰期刊 Chemical Science (doi: 10.1039/d1sc06025b)。文章第一作者是四川大学博士研究生郎佳文。

过渡金属催化的卡宾插入 X-H 键(X = N, O, S, etc.)生成的鎓叶立德能被质子或者亲电试剂捕获，而被 用于构建形式多样的化合物分子。该反应经由金属催化重氮化合物分解形成金属卡宾，金属卡宾插入 X-H 键形成高活性的鎓叶立德，并被亲电试剂捕获的过程。其中，金属卡宾对酚或醇的 O-H 键插入产生氧鎓叶立德，对该中间体进行对映选择性捕获的研究已较为全面，然而以羧酸为反应组分，捕获羧酸氧鎓叶立德的相关研究仍有待开展。

之所以对映选择性捕获羧酸氧鎓叶立德的报道相对较少，是因为两性离子中间体中，质子化的羧酸 pK_a 较低，易发生质子迁移(1,1-OH 插入)；而如果调控铑卡宾的电子效应，抑制质子迁移，促进后续转化，则会导致强烈的外消旋背景反应。现有的非环状羧酸氧鎓叶立德与亲电试剂的反应，除 1,1-OH 插入外(path I)，只有少许几例外消旋反应，例如用亚胺进行分子间捕获(path II)，或通过分子内 aldol 反应形成内酯(path III, IV)。

冯小明和刘小华课题组基于之前在羧酸 O-H 对映选择性插入反应和双金属接力催化方面的成功探索，着手研究合适的催化模式，希望能够通过不对称串联反应，捕获非环状羧酸氧鎓叶立德，从而得到含有两个相邻四取代手性中心的手性异色酮。

针对叶立德捕获与不对称串联反应中的挑战，作者团队设计了 Rh(II)/手性 Lewis 酸接力催化的模式，Lewis 酸增加了酮的亲电性，从而促进了 aldol 加成，抑制了 1,1-OH 插入；也诱导了环化过程的面选择性，从而抑制了外消旋背景反应，提高了反应的对映选择性。

反应条件筛选实验表明，采用 Fe(OTf)₃ 和手性双氮氧配体 L-PiC₂H₄Ph，以 1.2:1 比例投料效果最佳，反应以 91% 的收率和 97% 的 ee 得到了目标产物，其绝对构型为(3S, 4R)。

接下来作者对反应的底物范围进行了考察。一系列肉桂酰苯甲酸衍生物均能实现转化；在适当调整手性 Lewis 酸及其用量后，其它酮酸以及各种重氮酮在反应中也能较好地被兼容，以良好至较高收率和 ee 生成目标产物。此外，化合物 C11 的放大实验能够顺利完成(0.963 g, 收率 71%, 97% ee)，C1 的各种衍生反应也能够实现。

为进一步探究催化机理，作者进行了一系列控制实验。将重氮酯 B21 代替重氮酮 B1 投入反应时，只能得到对应内酯的外消旋体(C47, 收率 99%)。探究每一个催化组分的作用时，作者注意到若不添加手性 Lewis 酸，由 1,1-OH 插入所产生的中间体 D1 的产率随着温度降低会逐渐升高，当加入手性 Lewis 酸时中间体 D1 的产率会降至痕量，这说明手性 Lewis 酸参与的配体加速过程能抑制 1,1-OH 插入，促进 aldol 反应；D1 在标准条件甚至在外加碱的条件下都不能生成 C1，说明 C1 并非由原料经由 D1 转化而来。

将 A1、α-重氮酯 B21、α-重氮酮 B1 混合进行实验，混合产物中 C47 产率最高，这证明 α-重氮酯的串联反应速率大于 α-重氮酮，前者比后者更易经由分子内 Mukaiyama-aldol 反应生成内酯。Rh₂(TFA)₄ 促进的背景反应过程对反应的手性控制构成强烈竞争，可能降低 α-重氮酯 B21 反应的对映选择性，这即使在 -60 °C 也有所体现。另外改用其它二聚铑盐也同样会生成外消旋的 C47。经平台模型预测，α-重氮酯 B21 的烯醇中间体 pK_a 略低于 α-重氮酮 B1 的相应中间体。这表明稳定化的叶立德物种影响 aldol 加成反应的进行。

基于以上结果和课题组先前的研究，作者提出了可能的催化循环与优势过渡态模型。过渡态 IV 中，四齿配体  L-PiC₂H₄Ph 与铁离子形成八面体配合物，在赤道面上提供两个相似的位点供中间体配位。如 TS 所示，两个酰胺臂反向延伸，为 2-乙酰基苯甲酸 A 和 α-重氮酮 B 留出空间。酮物种的Re面被下方的酰胺掩蔽，因此，底物以更占优势的 Si-Si 面相靠近，以较高的非对映选择性和对映选择性生成了主要的异构体(3S, 4R)-C1.

冯小明、刘小华团队利用 Rh(II)/手性双氮氧化物-金属配合物（冯催化剂）组成双金属接力催化系统，成功实现了酮酸和 α-酮-铑卡宾的不对称串联反应，以良好至较高收率和立体选择性生成一系列含有两个相邻四取代手性中心的内酯衍生物，并提出了可能的催化机制，解释了实验现象，为氧鎓叶立德的不对称捕获和双金属接力催化系统的应用提供了新的模式。

• Asymmetric synthesis of isochromanone derivatives via trapping carboxylic oxonium ylides and aldol cascade
  Jiawen Lang(郎佳文，四川大学), Siyuan Wang, Changli He, Xiaohua Liu*(刘小华，四川大学) and Xiaoming Feng*(冯小明，四川大学)
  Chem. Sci., 2022,13, 1163-1168
  http://doi.org/10.1039/D1SC06025B