Angew. Chem. :含硒化合物库的模块化高通量合成

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自从1999年Barry Sharpless教授从自然界化学反应的本质规律出发提出点击化学(click chemistry)的理念之后,开发可以预测性的、模块化的功能有机小分子的高通量合成方法,一直是有机合成化学和药物发现研究领域的热点问题之一。


近日,上海科技大学免疫化学研究所的许红涛教授、杨光教授和浙江工业大学药学院的侯卫教授合作,采用“仿生的LUMO活化”策略,以苯并异硒唑酮为硒化试剂,实现了非金属B(C6F5)3催化下的吲哚C-3位芳基硒醚的高效、选择性和模块化合成。该反应具有反应条件温和、原子经济性高和官能团兼容性广泛的特点。

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事实上,在以吲哚和苯并异硒唑酮为反应砌块的微孔板平行合成中,该硒化反应同样呈现出高度的可预测性和极高的反应效率。在所构建的库容量为1350的化合物库中,反应转化率大于90%的有819个(61%),大于70%的有1223个(91%),使得这些化合物可以不经纯化,原位用于基于表型或基于靶点的药物筛选研究。


更为重要的是,通过对标准反应条件稍加调整,该反应即可用于含硒DNA编码化合物库(SeDEL)的合成,进而实现在更高的化合物数量级(百万或数亿)上探索含硒有机小分子的药物发现化学空间。


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综上所述,该C-H硒化反应是一种高度可预测的、模块化的合成反应。该反应反应条件温和,位点选择性好,官能团相容性广,操作简单。未来该反应将在含硒小分子文库或SeDEL的合成中得到广泛应用,并通过与反向药理学、正向遗传学等技术的交叉融合,大大推动新结构、新机制的含硒药物的发现。

文信息

Selenylation Chemistry Suitable for On-Plate Parallel and On-DNA Library Synthesis Enabling High-Throughput Medicinal Chemistry

Dr. Hongtao Xu, Yan Wang, Hewei Dong, Yiyuan Zhang, Yuang Gu, Shuning Zhang, Yu Meng, Jie Li, Dr. Xiao Jie Shi, Qun Ji, Lili Liu, Dr. Peixiang Ma, Dr. Fei Ma, Prof. Dr. Guang Yang, Dr. Wei Hou


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202206516


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